03.2009 – „Leki sieroce – trudny problem.”
marzec 2009, nr 31/9 online
LEKI SIEROCE – TRUDNY PROBLEM.
Wyrażenie "lek sierocy" (orphan drug) zostało użyte po raz pierwszy w 1983 roku, by opisać leczenie zalecane pacjentom z rzadkimi chorobami. W tym samym roku w Stanach Zjednoczonych został ogłoszony "Orphan Drug Act", którego celem było stworzenie dogodnych warunków do prowadzenia badań i rozwoju "leków sierocych" stosowanych w leczeniu rzadkich chorób. Choroby rzadkie (rare diseases), są to najczęściej nieuleczalne choroby o podłożu genetycznym. Przyjmuje się , że przyczyną części z nich są wady genetyczne, ale nie można również wykluczyć oddziaływania czynników środowiskowych w okresie ciąży lub w późniejszych latach życia, często w połączeniu ze skłonnościami genetycznymi. Według standardów UE są to choroby, na które zapada nie więcej niż 5 osób na 10 000 mieszkańców. Obecnie zidentyfikowano około 7 tysięcy chorób sierocych. Do tej grupy możemy zaliczyć: cystynozę, mukowiscydozę, chorobę Fabryego, chorobę Gauchera, homocystynurię, drgawki kloniczne, tyrozyneminę, hemofilię, hemochromatozę, zespół Retta, dystrofię mięśniową Duchenne'a i Beckera, dystrofię miotoniczną, achodroplazję, rdzeniowy zanik mięśni, zespół kociego krzyku, zespół Downa, zespół Angelmana, zespół Tourette’a, chorobę Huntingtona, chorobę Friedreicha, zespół łamliwego chromosomu X, choroba Wilsona i wiele innych. Według różnych ocen szacuje się , że ilość ludzi cierpiących na choroby sieroce w samej Unii Europejskiej wynosi około 30 mln co stanowi około 7% populacji. Przyznanie statusu leku sierocego opiera się na liczbie pacjentów u których wystąpiła dana choroba w odniesieniu do określonej populacji i jest różne dla poszczególnych państw. Bardzo często wykrywalność tych chorób jest niska, a jest to związane między innymi z niską świadomością na temat tych chorób, problemami z diagnostyką i nieznajomością metod leczenia. Leki stosowane w leczeniu tych chorób wymagają niejednokrotnie dodatkowych uwarunkowań prawnych związanych z ich badaniami czy wprowadzeniem do obrotu.
Kryteria klasyfikowania do grupy "leków sierocych"
1. Stany Zjednoczone: mniej niż 200 000 pacjentów rocznie, co jest równe7,5/10 000 mieszkańców
2. Japonia: mniej niż 50 000 pacjentów rocznie, co jest równe 4/10 000 mieszkańców
3. Australia: mniej niż 2000 pacjentów rocznie, co jest równe 1,1/10 000 mieszkańców
4. Unia Europejska: mniej niż 5 na 10 000 mieszkańców, co jest równe 185 000 pacjentów rocznie.
Pomimo wprowadzenia coraz większego arsenału nowych „leków sierocych” stosowanych w leczeniu chorób genetycznych, paradoksalnie wzrasta liczba chorych. Jest to spowodowane między innymi nowoczesnym metodom diagnozowania, co pozwala na wcześniejsze wykrywanie chorób i powoduje stale powiększanie się liczby pacjentów dotkniętych rzadkimi chorobami. Jednak rzadkość występowania tych chorób oraz bardzo często wieloletnie leczenie stanowi poważną przeszkodę, gdyż ze względu na wysokie koszty leczenia większości pacjentów nie stać na finansowe obciążenie związane z prowadzeniem terapii.
Dlatego problematyka powszechnego dostępu do kosztownych leków sierocych jest istotnym problemem Unii Europejskiej. Choroby rzadkie i ich leczenie zostały uznane jako priorytetowy zakres działań Unii Europejskiej.
Kolejnym krokiem zmierzającym do poprawy dostępności do drogich leków sierocych było Rozporządzenie UE 141/2000 powołujące Unijny Komitet ds. sierocych i produktów medycznych wprowadzające dla producentów leków sierocych szereg zachęt, w tym między innymi czasową ochronę rynkową producentom leków z grupy sierocych produktów leczniczych,.
Wprowadzone zachęty dla producentów produktów sierocych polegają w chwili obecnej m.in. na:
1. możliwości uzyskania bezpłatnej porady i wszechstronnej pomocy ze strony Agencji ds. Oceny Leków (EMEA), dotyczącej przygotowania protokołu badania klinicznego. Trudności przy przygotowywaniu takiego dokumentu wynikają z naturalnych ograniczeń wynikającej z ograniczonej ilości pacjentów włączanych do badań, ich właściwości, bezpieczeństwa i skuteczności. (Protocol Assistance)
2. automatycznym dostępie do procedury scentralizowanej polegającej na uzyskaniu świadectwa dopuszczenia do obrotu równocześnie we wszystkich krajach Unii Europejskiej
3. możliwości redukcji lub całkowitego zwolnienia z opłat rejestracyjnych przez dyrektora wykonawczego EMEA (nie wyklucza to wprowadzenia dla firm innej formy ulg finansowych, które mogą dodatkowo być stosowane przez poszczególne zainteresowane rozwojem tych leków kraje członkowskie).
4. otrzymywaniu 10 letniego okresu wyłączności na sprzedaż (Market Exclusivity)
W Unii Europejskiej w niektórych przypadkach możliwy jest szybszy dostęp do leków, jeszcze przed uzyskaniem rejestracji, a więc w okresie niezakończonych badań klinicznych. Jest to związane z wykorzystaniem procedury Compassionate Use. Najczęściej ma to miejsce w III fazie badań klinicznych, kiedy potwierdzone jest dostatecznie bezpieczeństwo i skuteczność leku. Produkt taki może zostać zastosowany u wymagających tego grup pacjentów po otrzymaniu tymczasowego (określonego w czasie) zezwolenia wydanego przez upoważnione organy administracyjne na wniosek lekarza lub firmy zajmującej się rozwojem tego leku.
Natomiast w Polsce brak jest odpowiednich przepisów dotyczących leków sierocych, co utrudnia sytuację osób chorych na tego typu schorzenia. Brak w naszym kraju możliwości wykorzystanie procedury Compassionate Use jest zastąpione wydaniem indywidualnej zgody na zastosowanie leku przez Ministra Zdrowia. Niektóre z tych leków są finansowane z budżetu państwa jako procedury wysokospecjalistyczne, za inne stosowane w lecznictwie zamkniętym płaci budżet szpitala. W lecznictwie ambulatoryjnym leki te mogą być refundowane przez regionalne oddziały Narodowego Funduszu Zdrowia po każdorazowym, indywidualnym rozpatrzeniu wniosku. Praktyka jednak pokazuje, że pacjenci napotykają duże trudności z uzyskaniem zgody na finansowanie takiej terapii. Występują tu zarówno leki o prostej budowie chemicznej, jak i enzymy otrzymywane w wyniku procesów biotechnologicznych. Leki sieroce stosowane w leczeniu rzadkich chorób są zróżnicowane, często przypisane do danej jednostki chorobowej i ściśle powiązane z jej etiologią.
I tak w cystynozie mamy do czynienia z nieprawidłowym metabolizmem aminokwasu cystyny. Cystynoza występuje wówczas, gdy system transportujący cystynę poza lizosomy jest zaburzony, co prowadzi do gromadzenia się cystyny w komórkach. W przypadku cystynozy lekiem z wyboru jest cysteamina, lek o prostej budowie stosowany w celu ochrony komórek wątrobowych przed zniszczeniem przez powstające kryształy cystyny, które również mogą odkładać się w nerkach. Ten lek działa usuwając nadmiar cystyny z komórek ciała.
Natomiast w przypadku choroby Wilsona będącej wrodzonym zaburzeniem, charakteryzującym się nadmiernym gromadzeniem miedzi w różnych tkankach organizmu, głównie w wątrobie, ośrodkowym układzie nerwowym, rogówce oka – stosowanym lekiem jest Wilzin (dwuwodny octan cynku), który blokuje wchłanianie miedzi z diety. Innym prostym lekiem stosowanym w tym schorzeniu jest penicylamina (Cuprimine), będąca czynnikiem chelatującym zalecanym do usuwania nadmiaru miedzi u pacjentów z chorobą Wilsona.
Z kolei zaburzenia cyklu mocznikowego należą do grupy chorób znanych jako wrodzone błędy metabolizmu. Istnieje wiele zaburzeń metabolicznych, różniących się objawami w zależności od typu zaburzenia. Cykl mocznikowy to metaboliczna droga, w przebiegu której toksyczny amoniak jest przekształcany i wydalany w postaci nietoksycznego mocznika. Istnieje 6 możliwych zaburzeń cyklu mocznikowego. Każdy z nich związany jest z defektem jednego z 6 enzymów i brak jakiegokolwiek z nich powoduje zaburzenie cyklu i nagromadzenie toksycznego amoniaku. Dlatego najprostszą metodą terapii jest usuwanie amoniaku z organizmu w inny sposób przy jednoczesnej obniżonej podaży białka jako źródła azotu. I w tym przypadku stosowane są leki o prostej budowie chemicznej. Stosowany w tej chorobie UCEPHAN jest mieszaniną benzoesanu sodu i fenylooctanu sodu. Stosowany jest w przypadku nadmiernego poziomu amoniaku we krwi. Ten lek działa na zasadzie wiązania glicyny do kwasu hipurowego, który jest wydalany z moczem, natomiast fenylooctan sodowy ulega sprzęganiu z glutaminą, a powstały związek jest również wydalany z moczem.
Niektóre z chorób sierocych zalicza się do tzw. lizosomalnych chorób spichrzania. Choroby te są spowodowane zaburzeniem genetycznym co przekłada się na błędy w metabolizmie w zakresie obniżonego poziomu lub braku określonych enzymów w lizosomach, w wyniku czego cząsteczki różnych produktów ulegają nagromadzeniu. W tej grupie występują takie choroby sieroce jak: choroba Gauchera, mukopolisacharydozy, choroba Pompego czy choroba Hurlera. W tych przypadkach często stosowane leki to po prostu brakujące enzymy. W przypadku chorób z grupy mukopolisacharydoz brak odpowiednich enzymów prowadzi do odkładania się mukopolisacharydów w organizmie i stosuje się podanie Aldurazyme – rekombinowanej postaci ludzkiej α-L-iduronidazy. Dostarczanie brakującego enzymu zmniejsza zarówno gromadzenie się mukopolisacharydów, siarczanu dermatanu i siarczanu heparanu w komórkach. Jednak wysoka cena Aldurazymu, (roczny koszt terapii to kilkaset tysięcy złotych) ogranicza szerokie stosowanie tego preparatu.
Podobny problem występuje w przypadku choroby Pompego, gdzie niski poziom enzymu α-glukozydazy powoduje nagromadzenie się glikogenu w lizosomie. Podawanie syntetycznej α-glukozydazy (Myozyme) w formie infuzji pozwala na obniżenie niekorzystnych objawów i ograniczyć rozprzestrzenianie choroby.
Ponieważ uszkodzenia materiału genetycznego są główną przyczyną chorób sierocych, więc można założyć teoretycznie, że takie schorzenia można leczyć, kompensując brak uszkodzonego genu lub genów przez wprowadzenie prawidłowych genów do komórek pacjenta. Terapia genowa (genoterapia) , będąca nowym podejściem do leczenia tego typu schorzeń pozwala mieć nadzieje, że szereg tego typu schorzeń będzie wkrótce uleczalnych. Mówiąc najprościej polega ona na wprowadzaniu do określonych komórek wybranych genów. Białka kodowane przez te geny umożliwiają przywrócenie prawidłowych funkcji uszkodzonych komórek, a osiągnięty efekt terapeutyczny jest znacznie bardziej trwały.
Najprostszym sposobem wprowadzenia genu do komórki w warunkach in vivo jest bezpośredni transfer DNA (naked DNA) zawierającego dany gen. Najczęściej gen jest wprowadzany do komórek za pomocą specjalnego nośnika (wektora).
W terapii genowej wykorzystywane są dwa typy nośników DNA. Pierwszy to nośniki wirusowe. W prowadzony do komórki zmodyfikowany wirus nie ulega na namnażaniu, ale pozostawia w niej wprowadzony leczniczy DNA. Drugi typ nośnika DNA to nośniki niewirusowe. Są to związki chemiczne będące polimerami kationowymi lub syntetyczne konstrukty, np. liposomy czy dendrymery. Nośniki niewirusowe dostarczają do komórek cząsteczki DNA z genem terapeutycznym na drodze endocytozy. Ten rodzaj terapii zastosowano z powodzeniem w przypadku mukowiscydozy i hemofilii B.
Mukowiscydoza (zwłóknienie torbielowate) jest jedną z recesywnych chorób monogenowych, w których przeprowadzono wstępne próby terapii genowej. Ta choroba jest związana z mutacją w genie kodującym białko CFTR. Do terapii mukowiscydozy z wykorzystaniem cDNA (sekwencji kodujących białko) genu CFTR zaaprobowano ponad 15 protokołów klinicznych. W tych próbach jako nośniki genów wykorzystuje się liposomy, adenowirusy i wirusy AAV (wirusy stowarzyszone z adenowirusom).
Hemofilia B jest chorobą wynikającą z braku czynnika IX kaskady krzepnięcia krwi. Próby terapii genowej tego schorzenia polegały na powtórnej transplantacji mioblastów, do których wprowadzono gen czynnika IX przy pomocy retrowirusów oraz adenowirusów.
Inną często stosowaną metodą leczenia jest enzymatyczna terapia zastępcza ERT( Enzyme Replacement Therapies). Jest metodą leczenia w której specyficzny enzym, nieaktywny lub nieobecny zostaje zastąpiony czynnym enzymem otrzymanym w laboratorium.
Ten rodzaj terapii okazał się skuteczny w leczeniu niektórych chorób sierocych takich jak: choroba Gauchera Typ 1, Fabry’ego , MPS I , Pompe’a . ERT jest skuteczna w chorobach bez objawów neurologicznych, gdyż głównym problemem są właściwości farmakokinetyczne enzymów, które nie przekraczają bariery krew-mózg.
Ograniczone zastosowanie w chorobach sierocych znajduje tzw. żywność medyczna. Jest to specjalna kategorią produktów żywnościowych, zawierającą składniki, które są uznawane za bezpieczne i występują w obszarze pomiędzy suplementami diety a lekami. Produkty te mogą zawierać specyficzne składniki pokarmowe lub produkty naturalne które pozwolą pacjentowi przywrócić metaboliczną lub fizjologiczna homeostazę która została naruszona w wyniku choroby.
Pomimo istotnych postępów w leczeniu chorób sierocych istnieje wciąż szereg nierozwiązanych problemów w tej dziedzinie. W wielu przypadkach nadal brak jest możliwości skutecznego leczenia zwłaszcza chorób z postępującą neurodegeneracją. Nadzieją jest biotechnologia i inżynieria genetyczna, albowiem ponad połowę wszystkich preparatów rejestrowanych jako leki sieroce stanowią produkty innowacyjne. Nowo rejestrowane leki sieroce, oraz leki będące w różnych fazach badań klinicznych to produkty wykorzystania najnowszych technologii – terapii genowej, biotechnologii i terapii komórkowej.
1. Stany Zjednoczone: mniej niż 200 000 pacjentów rocznie, co jest równe7,5/10 000 mieszkańców
2. Japonia: mniej niż 50 000 pacjentów rocznie, co jest równe 4/10 000 mieszkańców
3. Australia: mniej niż 2000 pacjentów rocznie, co jest równe 1,1/10 000 mieszkańców
4. Unia Europejska: mniej niż 5 na 10 000 mieszkańców, co jest równe 185 000 pacjentów rocznie.
Pomimo wprowadzenia coraz większego arsenału nowych „leków sierocych” stosowanych w leczeniu chorób genetycznych, paradoksalnie wzrasta liczba chorych. Jest to spowodowane między innymi nowoczesnym metodom diagnozowania, co pozwala na wcześniejsze wykrywanie chorób i powoduje stale powiększanie się liczby pacjentów dotkniętych rzadkimi chorobami. Jednak rzadkość występowania tych chorób oraz bardzo często wieloletnie leczenie stanowi poważną przeszkodę, gdyż ze względu na wysokie koszty leczenia większości pacjentów nie stać na finansowe obciążenie związane z prowadzeniem terapii.
Dlatego problematyka powszechnego dostępu do kosztownych leków sierocych jest istotnym problemem Unii Europejskiej. Choroby rzadkie i ich leczenie zostały uznane jako priorytetowy zakres działań Unii Europejskiej.
Kolejnym krokiem zmierzającym do poprawy dostępności do drogich leków sierocych było Rozporządzenie UE 141/2000 powołujące Unijny Komitet ds. sierocych i produktów medycznych wprowadzające dla producentów leków sierocych szereg zachęt, w tym między innymi czasową ochronę rynkową producentom leków z grupy sierocych produktów leczniczych,.
Wprowadzone zachęty dla producentów produktów sierocych polegają w chwili obecnej m.in. na:
1. możliwości uzyskania bezpłatnej porady i wszechstronnej pomocy ze strony Agencji ds. Oceny Leków (EMEA), dotyczącej przygotowania protokołu badania klinicznego. Trudności przy przygotowywaniu takiego dokumentu wynikają z naturalnych ograniczeń wynikającej z ograniczonej ilości pacjentów włączanych do badań, ich właściwości, bezpieczeństwa i skuteczności. (Protocol Assistance)
2. automatycznym dostępie do procedury scentralizowanej polegającej na uzyskaniu świadectwa dopuszczenia do obrotu równocześnie we wszystkich krajach Unii Europejskiej
3. możliwości redukcji lub całkowitego zwolnienia z opłat rejestracyjnych przez dyrektora wykonawczego EMEA (nie wyklucza to wprowadzenia dla firm innej formy ulg finansowych, które mogą dodatkowo być stosowane przez poszczególne zainteresowane rozwojem tych leków kraje członkowskie).
4. otrzymywaniu 10 letniego okresu wyłączności na sprzedaż (Market Exclusivity)
W Unii Europejskiej w niektórych przypadkach możliwy jest szybszy dostęp do leków, jeszcze przed uzyskaniem rejestracji, a więc w okresie niezakończonych badań klinicznych. Jest to związane z wykorzystaniem procedury Compassionate Use. Najczęściej ma to miejsce w III fazie badań klinicznych, kiedy potwierdzone jest dostatecznie bezpieczeństwo i skuteczność leku. Produkt taki może zostać zastosowany u wymagających tego grup pacjentów po otrzymaniu tymczasowego (określonego w czasie) zezwolenia wydanego przez upoważnione organy administracyjne na wniosek lekarza lub firmy zajmującej się rozwojem tego leku.
Natomiast w Polsce brak jest odpowiednich przepisów dotyczących leków sierocych, co utrudnia sytuację osób chorych na tego typu schorzenia. Brak w naszym kraju możliwości wykorzystanie procedury Compassionate Use jest zastąpione wydaniem indywidualnej zgody na zastosowanie leku przez Ministra Zdrowia. Niektóre z tych leków są finansowane z budżetu państwa jako procedury wysokospecjalistyczne, za inne stosowane w lecznictwie zamkniętym płaci budżet szpitala. W lecznictwie ambulatoryjnym leki te mogą być refundowane przez regionalne oddziały Narodowego Funduszu Zdrowia po każdorazowym, indywidualnym rozpatrzeniu wniosku. Praktyka jednak pokazuje, że pacjenci napotykają duże trudności z uzyskaniem zgody na finansowanie takiej terapii. Występują tu zarówno leki o prostej budowie chemicznej, jak i enzymy otrzymywane w wyniku procesów biotechnologicznych. Leki sieroce stosowane w leczeniu rzadkich chorób są zróżnicowane, często przypisane do danej jednostki chorobowej i ściśle powiązane z jej etiologią.
I tak w cystynozie mamy do czynienia z nieprawidłowym metabolizmem aminokwasu cystyny. Cystynoza występuje wówczas, gdy system transportujący cystynę poza lizosomy jest zaburzony, co prowadzi do gromadzenia się cystyny w komórkach. W przypadku cystynozy lekiem z wyboru jest cysteamina, lek o prostej budowie stosowany w celu ochrony komórek wątrobowych przed zniszczeniem przez powstające kryształy cystyny, które również mogą odkładać się w nerkach. Ten lek działa usuwając nadmiar cystyny z komórek ciała.
Natomiast w przypadku choroby Wilsona będącej wrodzonym zaburzeniem, charakteryzującym się nadmiernym gromadzeniem miedzi w różnych tkankach organizmu, głównie w wątrobie, ośrodkowym układzie nerwowym, rogówce oka – stosowanym lekiem jest Wilzin (dwuwodny octan cynku), który blokuje wchłanianie miedzi z diety. Innym prostym lekiem stosowanym w tym schorzeniu jest penicylamina (Cuprimine), będąca czynnikiem chelatującym zalecanym do usuwania nadmiaru miedzi u pacjentów z chorobą Wilsona.
Z kolei zaburzenia cyklu mocznikowego należą do grupy chorób znanych jako wrodzone błędy metabolizmu. Istnieje wiele zaburzeń metabolicznych, różniących się objawami w zależności od typu zaburzenia. Cykl mocznikowy to metaboliczna droga, w przebiegu której toksyczny amoniak jest przekształcany i wydalany w postaci nietoksycznego mocznika. Istnieje 6 możliwych zaburzeń cyklu mocznikowego. Każdy z nich związany jest z defektem jednego z 6 enzymów i brak jakiegokolwiek z nich powoduje zaburzenie cyklu i nagromadzenie toksycznego amoniaku. Dlatego najprostszą metodą terapii jest usuwanie amoniaku z organizmu w inny sposób przy jednoczesnej obniżonej podaży białka jako źródła azotu. I w tym przypadku stosowane są leki o prostej budowie chemicznej. Stosowany w tej chorobie UCEPHAN jest mieszaniną benzoesanu sodu i fenylooctanu sodu. Stosowany jest w przypadku nadmiernego poziomu amoniaku we krwi. Ten lek działa na zasadzie wiązania glicyny do kwasu hipurowego, który jest wydalany z moczem, natomiast fenylooctan sodowy ulega sprzęganiu z glutaminą, a powstały związek jest również wydalany z moczem.
Niektóre z chorób sierocych zalicza się do tzw. lizosomalnych chorób spichrzania. Choroby te są spowodowane zaburzeniem genetycznym co przekłada się na błędy w metabolizmie w zakresie obniżonego poziomu lub braku określonych enzymów w lizosomach, w wyniku czego cząsteczki różnych produktów ulegają nagromadzeniu. W tej grupie występują takie choroby sieroce jak: choroba Gauchera, mukopolisacharydozy, choroba Pompego czy choroba Hurlera. W tych przypadkach często stosowane leki to po prostu brakujące enzymy. W przypadku chorób z grupy mukopolisacharydoz brak odpowiednich enzymów prowadzi do odkładania się mukopolisacharydów w organizmie i stosuje się podanie Aldurazyme – rekombinowanej postaci ludzkiej α-L-iduronidazy. Dostarczanie brakującego enzymu zmniejsza zarówno gromadzenie się mukopolisacharydów, siarczanu dermatanu i siarczanu heparanu w komórkach. Jednak wysoka cena Aldurazymu, (roczny koszt terapii to kilkaset tysięcy złotych) ogranicza szerokie stosowanie tego preparatu.
Podobny problem występuje w przypadku choroby Pompego, gdzie niski poziom enzymu α-glukozydazy powoduje nagromadzenie się glikogenu w lizosomie. Podawanie syntetycznej α-glukozydazy (Myozyme) w formie infuzji pozwala na obniżenie niekorzystnych objawów i ograniczyć rozprzestrzenianie choroby.
Ponieważ uszkodzenia materiału genetycznego są główną przyczyną chorób sierocych, więc można założyć teoretycznie, że takie schorzenia można leczyć, kompensując brak uszkodzonego genu lub genów przez wprowadzenie prawidłowych genów do komórek pacjenta. Terapia genowa (genoterapia) , będąca nowym podejściem do leczenia tego typu schorzeń pozwala mieć nadzieje, że szereg tego typu schorzeń będzie wkrótce uleczalnych. Mówiąc najprościej polega ona na wprowadzaniu do określonych komórek wybranych genów. Białka kodowane przez te geny umożliwiają przywrócenie prawidłowych funkcji uszkodzonych komórek, a osiągnięty efekt terapeutyczny jest znacznie bardziej trwały.
Najprostszym sposobem wprowadzenia genu do komórki w warunkach in vivo jest bezpośredni transfer DNA (naked DNA) zawierającego dany gen. Najczęściej gen jest wprowadzany do komórek za pomocą specjalnego nośnika (wektora).
W terapii genowej wykorzystywane są dwa typy nośników DNA. Pierwszy to nośniki wirusowe. W prowadzony do komórki zmodyfikowany wirus nie ulega na namnażaniu, ale pozostawia w niej wprowadzony leczniczy DNA. Drugi typ nośnika DNA to nośniki niewirusowe. Są to związki chemiczne będące polimerami kationowymi lub syntetyczne konstrukty, np. liposomy czy dendrymery. Nośniki niewirusowe dostarczają do komórek cząsteczki DNA z genem terapeutycznym na drodze endocytozy. Ten rodzaj terapii zastosowano z powodzeniem w przypadku mukowiscydozy i hemofilii B.
Mukowiscydoza (zwłóknienie torbielowate) jest jedną z recesywnych chorób monogenowych, w których przeprowadzono wstępne próby terapii genowej. Ta choroba jest związana z mutacją w genie kodującym białko CFTR. Do terapii mukowiscydozy z wykorzystaniem cDNA (sekwencji kodujących białko) genu CFTR zaaprobowano ponad 15 protokołów klinicznych. W tych próbach jako nośniki genów wykorzystuje się liposomy, adenowirusy i wirusy AAV (wirusy stowarzyszone z adenowirusom).
Hemofilia B jest chorobą wynikającą z braku czynnika IX kaskady krzepnięcia krwi. Próby terapii genowej tego schorzenia polegały na powtórnej transplantacji mioblastów, do których wprowadzono gen czynnika IX przy pomocy retrowirusów oraz adenowirusów.
Inną często stosowaną metodą leczenia jest enzymatyczna terapia zastępcza ERT( Enzyme Replacement Therapies). Jest metodą leczenia w której specyficzny enzym, nieaktywny lub nieobecny zostaje zastąpiony czynnym enzymem otrzymanym w laboratorium.
Ten rodzaj terapii okazał się skuteczny w leczeniu niektórych chorób sierocych takich jak: choroba Gauchera Typ 1, Fabry’ego , MPS I , Pompe’a . ERT jest skuteczna w chorobach bez objawów neurologicznych, gdyż głównym problemem są właściwości farmakokinetyczne enzymów, które nie przekraczają bariery krew-mózg.
Ograniczone zastosowanie w chorobach sierocych znajduje tzw. żywność medyczna. Jest to specjalna kategorią produktów żywnościowych, zawierającą składniki, które są uznawane za bezpieczne i występują w obszarze pomiędzy suplementami diety a lekami. Produkty te mogą zawierać specyficzne składniki pokarmowe lub produkty naturalne które pozwolą pacjentowi przywrócić metaboliczną lub fizjologiczna homeostazę która została naruszona w wyniku choroby.
Pomimo istotnych postępów w leczeniu chorób sierocych istnieje wciąż szereg nierozwiązanych problemów w tej dziedzinie. W wielu przypadkach nadal brak jest możliwości skutecznego leczenia zwłaszcza chorób z postępującą neurodegeneracją. Nadzieją jest biotechnologia i inżynieria genetyczna, albowiem ponad połowę wszystkich preparatów rejestrowanych jako leki sieroce stanowią produkty innowacyjne. Nowo rejestrowane leki sieroce, oraz leki będące w różnych fazach badań klinicznych to produkty wykorzystania najnowszych technologii – terapii genowej, biotechnologii i terapii komórkowej.
dr hab. Andrzej STAŃCZAK
Profesor Uniwersytetu Medycznego w Łodzi
Profesor Uniwersytetu Medycznego w Łodzi
Fot. Fotolia
