02.2009 – „Lek generyczny w niczym nie ustępują lekowi oryginalnemu.”
Złożony rynek leków można ogólnie podzielić na trzy grupy: leki na receptę – Rx, leki dostępne bez recepty – OTC oraz leki szpitalne (rys 1). Jednocześnie całość rynku leków dzielą między sobą producenci leków oryginalnych oraz generycznych. Należy zdawać sobie sprawę, że około 40% całości rynku leków w Polsce należy do leku generycznego. Polski przemysł farmaceutyczny opiera się na generykach, jednocześnie producenci leków oryginalnych na całym świecie wprowadzają własne generyki, gdy kończy się ochrona patentowa na ich leki oryginalne. Rysuje się więc pytanie, dlaczego pacjenci często z dużą dozą nieufności podchodzą do leków generycznych?
Zacznijmy od początku, czyli od pomysłu na generyk. Dział rozwoju firmy farmaceutycznej chcąc wprowadzić nowy produkt do portfolio przedsiębiorstwa kieruje się przede wszystkim analizą rynkową dla interesującej go grupy terapeutycznej, prognozowanym wzrostem sprzedaży leku, a także chęcią skompletowania swojego portfolio w danej grupie terapeutycznej. Następnie konieczne jest przeprowadzenie rozpoznania sytuacji patentowej. Ważne jest, by substancja jak i forma leku były wolne od zastrzeżeń patentowych oraz wyszły z okresu wyłączności danych. Urzędy patentowe na całym świecie udzielają ochrony patentowej produktom na okres 20 lat. Innowacyjna firma farmaceutyczna chcąc posiadać ochronę na swój produkt patentuje go jeszcze w fazie rozwojowej. Okres pomiędzy rozwojem leku, badaniami klinicznymi oraz czasem potrzebnym na zarejestrowanie leku jest dla producenta stracony pod kątem zysków i może trwać ponad 10 lat. Dlatego, aby zrekompensować potencjalne straty farmaceutycznym firmom innowacyjnym, wprowadzono możliwość wydłużenia ochrony patentowej o 5 lat. Jednakże okres ochrony wraz z 5 letnim okresem dodatkowym nie może być dłuższy niż 15 lat od momentu wprowadzenia leku na rynek. Jednocześnie innowacyjna firma farmaceutyczna chroniona jest poprzez okres wyłączności danych rejestracyjnych, podczas którego producenci leków generycznych nie mogą odwołać się do dokumentacji leku oryginalnego, co niezbędne jest do procesu rejestracji generyku. Trwa on 8 lat z możliwością przedłużenia o kolejne 2 lata, a następnie o 1 rok przy zgłoszeniu nowego, nieznanego wcześniej istotnego wskazania terapeutycznego. Dzięki takim przepisom lek innowacyjny może pozostawać pod ochroną przez 11 lat. Jak łatwo wywnioskować innowacyjne firmy farmaceutyczne posiadają szereg narzędzi by bronić swojej własności intelektualnej. Trzeba podkreślić, że obecnie obserwuje się trend do posiadania jak największej liczby patentów i tak na przykład patentować można substancję leczniczą, sposób jej otrzymywania, postać leku gotowego i sposób jego otrzymywania jak i rozdrobienie substancji aktywnej i wiele innych. Jest tylko jeden warunek, każdy z wymienionych powyżej kandydatów do patentu musi posiadać znamiona innowacyjności – a przecież dla nowego leku o to nie trudno.
Załóżmy, że nasza firma generyczna wybrała substancję aktywną (API – Active Pharmaceutical Ingredient), która jest wolna od ochrony patentowej i znalazła jej dostawcę. Dostawca takiej substancji musi wylegitymować się odpowiednią dokumentacją (tzw. DMF – Drug Master File) potwierdzającą między innymi badania stabilności samej substancji aktywnej. Następuje etap rozwoju formulacji postaci leku. Technolodzy firmy analizują właściwości fizyko-chemiczne API – rozpuszczalność, fotostabilność, pH, polimorfizm, rozdrobnienie, etc. Technolodzy proponują skład postaci leku. Substancje zaproponowane jako składniki formulacji leku muszą przejść test zgodności z substancją aktywną. Miesza się API z każdym surowcem osobno, w ilości zależnej od ilości tej substancji w formulacji, np.: substancje wypełniające w stosunku 1:1, substancje dezintegrujące 1:100, substancje poślizgowe 1:1000. Tak przygotowane mieszaniny wstawia się do komór w warunki 30°C ± 2°C/65% RH ± 5% RH i bada poziom zanieczyszczenia po 15 i po 30 dniach od nastawienia. Nie istnieje wytyczna mówiąca, że skład leku generycznego musi być identyczny ze składem leku oryginalnego. Nie jest jednak tajemnicą, że skład jakościowy jest analizowany przez firmy generyczne i często przez nie kopiowany. Robi się to po to, by bez problemowo przejść test zgodności i nie musieć tłumaczyć się Urzędowi Rejestracji z różnic w składzie jakościowym formulacji leku. Jednocześnie podczas badań nad formą leku i technologią jego wytwarzania laboratorium analityczne opracowuje metodykę analizy próbek przygotowanych przez technologów. Laboratorium analityczne jest weryfikatorem pracy technologa i dzięki wynikom przez nie dostarczanym technolog wie, czy substancje zaproponowane do formulacji są ze sobą zgodne, czy zbliża się w profilu uwalniania API do leku referencyjnego, czy poziom zanieczyszczeń jest prawidłowy i czy stabilność opracowanego leku w czasie jest potwierdzona.
Profil uwalniania API z leku referencyjnego jest porównywany z profilem uwalniania z leku generycznego. W tym celu firma generyczna bada kilka serii leku referencyjnego i porównuje je z seriami wytworzonymi przez technologów rozwojowych. Takie porównanie odbywa się w kilku mediach o zróżnicowanym pH. Najczęściej bada się uwalnianie w pH 1,2; 4,5 oraz 6,8. Profile uwalniania (musi ich być przynajmniej 12) porównuje się stosując współczynnik zmienności f1 oraz współczynnik podobieństwa f2. Przyjmuje się, że profile uwalniania są identyczne, gdy wartość f1 mieści się w granicach od 0 do 15 zaś wartość f2 mieści się w granicach pomiędzy 50 a 100. Firmy generyczne dążą do uzyskania jak najwyższego współczynnika podobieństwa, czyli zdecydowanie powyżej 50. Oznacza to mniejsze ryzyko przy podejściu do badań biorównoważności. W praktyce pozytywne wyniki współczynnika podobieństwa świadczą, że różnice pomiędzy profilami nie przekraczają 10%. W przypadku produktów leczniczych, których API jest bardzo dobrze rozpuszczalne i 85% substancji aktywnej uwalnia się w czasie krótszym niż 15 min porównywanie współczynników nie jest konieczne. Przyjmuje się ich wysokie podobieństwo.
Kolejnym etapem jest udowodnienie, że generyk jest stabilny w czasie, czyli że postać leku się nie zmienia, profil uwalniania jest stały, zawartość substancji aktywnej nie spada i nie wzrastają zanieczyszczenia. Do celu tego służą komory stabilnościowe. Każdy nowy produkt musi zostać poddany badaniom starzenia w swoim docelowym opakowaniu. Komory stabilnościowe mają za zadanie symulować warunki klimatyczne. I tak obowiązkowe badania długoterminowe prowadzi się w warunkach 25°C ± 2°C/60% RH ± 5% lub 30°C ± 2°C/65% RH ± 5% RH przez cały okres ważności leku. Podczas badań należy testować przynajmniej cztery punkty czasowe, włącznie z początkowym i końcowym. Warunki pośrednie, dla których bada się preparat w czasie równym połowie okresu ważności prowadzi się w warunkach 30°C ± 2°C/65% RH ± 5% RH, chyba, że do takich został wstawiony lek jako warunki normalne. Badania w warunkach przyśpieszonych 40°C ± 2°C/75% RH ± 5% RH mają dać szybką odpowiedź, co do stabilności preparatu i prowadzi się je przez okres 6 miesięcy wykonując badania trzy razy w trakcie testu. Dla produktów przechowywanych w lodówce warunkami normalnymi są 5°C ± 3°C, a przyśpieszonymi 25°C ± 2°C/60% RH ± 5% RH. Wszystkie leki muszą być bezwzględnie stabilne w warunkach określanych dla nich jako normalne.
Oczywiście wszystkie metody badawcze, sposoby oznaczania, sposób wytwarzania muszą zostać zwalidowane, czyli musi powstać udokumentowany dowód na powtarzalność i niezmienność tych procesów. Taki dowód przedstawia się po wykonaniu kilku powtórzeń procesu i udowadnia się statystycznie brak zmienności pomiędzy powtórzeniami.
Z tak przygotowanymi i udowodnionymi procesami firma generyczna może przystąpić do badań biorównoważności. Wykonuje się je w certyfikowanych ośrodkach, zgodnie z zasadami dobrej praktyki laboratoryjnej i dobrej praktyki badań klinicznych, którym zleca się zbadanie podobieństwa pomiędzy lekiem oryginalnym a lekiem generycznym. Badanie to ma za zadanie weryfikację dostępności biologicznej leku generycznego w porównaniu z lekiem oryginalnym, czyli mówiąc krótko ma udowodnić, że porównywane leki nie różnią się w istotny sposób pod względem tempa i stopnia wchłaniania w organizmie człowieka.
Po pozytywnym przejściu badań biorównoważności firma generyczna składa dokumentację rejestracyjną i oczekuje na zarejestrowanie leku i dopuszczenie specyfiku do obrotu.
Szereg regulacji obejmujących cały przemysł farmaceutyczny trzyma pieczę nad jakością leków czy to oryginalnych, czy generycznych. Wszyscy wytwórcy leków muszą spełniać zasady dobrej praktyki wytwarzania, monitorować działanie danego leku oraz wyjaśniać i zapobiegać wszelkim działaniom niepożądanym lub innym problemom związanym z danym lekiem.
Podsumowując, lek generyczny niczym nie ustępuje lekowi oryginalnemu. Szereg długoletnich i szczegółowych badań, kontroli i testów wyklucza jakiekolwiek obawy przed niepożądanymi skutkami w jego stosowaniu, innym sposobem działania czy też zupełnym jego brakiem. Oczywiście to pacjent zawsze podejmuje tę ostateczną decyzję, jednakże ważne jest by z przekonaniem móc mu odpowiedzieć na pytanie „Czy ten drugi lek jest tak samo dobry?”
Starszy Technolog
GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A.
