11.2009 – „Optymalizacja farmakoterapii w przebiegu opieki farmaceutycznej.”

listopad 2009, nr 39/17 online

 

OPTYMALIZACJA FARMAKOTERAPII

 

W PRZEBIEGU OPIEKI FARMACEUTYCZNEJ

 

 

   Rolą farmaceuty sprawującego opiekę farmaceutyczną jest zapewnienie możliwie największej skuteczności i bezpieczeństwa zastosowanej u danego pacjenta farmakoterapii. Wymaga to między innymi współpracy farmaceuty, lekarza oraz pacjenta w rozpoznawaniu i rozwiązywaniu aktualnie występujących problemów lekowych (Drug Related Problem, DPR) oraz zapobieganiu, aby potencjalne problemy lekowe nie przekształciły się w rzeczywiste.
   Zgodnie z definicją „problem lekowy jest to każdy doświadczany przez pacjenta niepożądany efekt powodowany lub prawdopodobnie powodowany prze lek, który wpływa lub może wpływać na efekty stosowanej terapii”.
   Opierając się na klasyfikacji amerykańskiej można wyróżnić siedem klas problemów lekowych:

 

I.    Pacjent wymaga rozpoczęcia farmakoterapii lub podania dodatkowego leku, jeśli farmakoterapia jest wdrożona;
II.    Pacjent zażywa lek niewskazany lub taki, którego nie potrzebuje;
III.    Lek zlecony pacjentowi został wybrany nieprawidłowo, pacjent zażywa zły lek;
IV.    Pacjent zażywa zbyt małą dawkę prawidłowo dobranego leku;
V.    U pacjenta pojawiły się działania niepożądane;
VI.    Pacjent zażywa zbyt dużą dawkę prawidłowo dobranego leku;
VII.    Pacjent nie zażywa leku prawidłowo.

 

   Odnotowywane u pacjentów problemy lekowe związane są między innymi ze stosowaniem niewłaściwych i zbędnych leków, brakiem odpowiedniej farmakoterapii w przypadku nie zdiagnozowanej choroby, działaniami niepożądanymi oraz nieprzestrzeganiem zaleceń lekarskich (non-adherence).
   Przykładowo, w jednym z badań (The SMOG Controlled Trial) obejmującym 274 pacjentów, autorzy w oparciu o działania prowadzone w ramach opieki farmaceutycznej zidentyfikowali szereg problemów lekowych, które najczęściej dotyczyły:

 

 

1.    Interakcji lekowych;
2.    Stosowania terapii przy istniejących przeciwwskazaniach;
3.    Zbędnej farmakoterapii;
4.    Niewłaściwego dawkowania;
5.    Non-compliance;

 

 

   Średnio na jednego pacjenta przy spożyciu 8,5 leków na osobę przypadało około 4 problemów lekowych.
   Podobne wyniki odnotowali autorzy innego badania klinicznego. Na jednego pacjenta przypadało średnio 6,9 leków z listy Rx, 1 lek OTC, 2,3 preparaty witaminowe, ziołowe lub suplementy oraz blisko 3 problemy lekowe. Wśród najczęściej występujących znajdowały się problemy związane z niewłaściwym stosowaniem leku (21,4%), z zastosowaniem nieodpowiedniego leku (18,4%) oraz jego przedawkowaniem (17,5%).
   Z kolei inne, wieloośrodkowe badanie dotyczyło kwestii występowania problemów lekowych u pacjentów kończących leczenie szpitalne. Analizie poddano 435 pacjentów pochodzących z Austrii, Danii, Niemiec, Holandii, Portugalii oraz Hiszpanii. Uczestniczący w badaniu farmaceuci odnotowali 451 problemów lekowych, w większości przypadków związanych z:

 

1.    Brakiem informacji odnośnie celu i zasad działania stosowanego leku (29,5%);
2.    Wystąpieniem działań niepożądanych (23,3%);
3.    Nieprawidłową dawką lub dawkowaniem leku (11,3%);
4.    Problemami w stosowaniu danej postaci leku (np. trudności w połykaniu) (12,4%).

 

 

   U podłoża wielu obserwowanych problemów lekowych znajdują się interakcje lekowe zwiększające ryzyko pojawienia się działań niepożądanych, prowadzące do nasilenia działania stosowanych leków bądź przeciwnie, do osłabienia ich aktywności farmakologicznej. Wśród leków i substancji o wysokim potencjalnym ryzyku takich interakcji wymienia się między innymi: amiodaron, β-blokery, digoksynę, diuretyki, erytromycynę, fenobarbital, fenytoinę, fluorochinolony, karbamazepinę, ketokonazol, nitraty, simwastatynę, sok grejpfrutowy, teofilinę, warfarynę czy też żywice jonowymienne.
   Jak powszechnie wiadomo ryzyko interakcji lekowych wzrasta wraz z ilością jednocześnie stosowanych leków. Wskazuje się, że o ile stosowanie dwóch różnych substancji leczniczych wiąże się z około 10% ryzykiem wystąpienia niekorzystnych interakcji lekowych, to w przypadku terapii wielolekowej obejmującej pięć różnych preparatów, ryzyko to wzrasta do ponad 85%, zaś w przypadku 10 preparatów – jest stuprocentowe. Nie bez znaczenia jest przy tym fakt systematycznego wzrostu spożycia leków. Szacuje się, że w 2010 roku sama liczba recept wypisywanych rocznie wyniesie 38,5 w przeliczeniu na jedną osobę.
   Narastający problem polipragmazji dotyczy szczególnie pacjentów w wieku podeszłym. Na tę grupę pacjentów przypada średnio 34% wszystkich wystawionych recept. Wskazuje się, że 75% pacjentów już powyżej 45 roku życia zażywa średnio cztery leki w ciągu dnia. Blisko 23% pacjentek powyżej 65 roku życia przyjmuje przynajmniej pięć, zaś 12% – 10 pięć różnych preparatów. W konsekwencji, potencjalne ryzyko istotnych interakcji lekowych, zwłaszcza u pacjentów geriatrycznych może sięgać 35-60%, a ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych – 5-15%. Przy czym odnotowuje się, że nawet u 85% pacjentów stosujących pięć lub więcej preparatów dochodzi do przynajmniej jednej interakcji nasilającej działanie leku, a u 52% – do interakcji osłabiającej jego aktywność farmakologiczną (Berlin Aging Study). Wśród leków istotnie zwiększających ryzyko polipragmazji wymienia się leki stosowane w chorobach układu sercowo-naczyniowego (w tym: β-blokery, inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę-ACEI, blokery kanału wapniowego), w astmie oraz leki działające na OUN.
   Wyniki badania klinicznego przeprowadzonego z udziałem pacjentów otrzymujących leki przeciwdusznicowe (123 osoby), przeciwcukrzycowe (192 osoby) oraz przeciwastmatyczne (99 osób) również potwierdziły związek między występowaniem tych jednostek chorobowych a znacznym ryzykiem pojawienia się potencjalnych lub rzeczywistych problemów lekowych. W badaniu tym na jednego pacjenta przypadało średnio 2,8-4,1 problemu lekowego. Przy czym aż u 96% pacjentów z chorobą niedokrwienną serca, u 89% pacjentów z astmą oraz u 81% pacjentów z cukrzycą typu II odnotowano przynajmniej jeden DPR. Podobnie, niewłaściwe stosowanie danej postaci leku, problemy związane z brakiem informacji odnośnie choroby i przyjmowanych leków a także z niestosowaniem zaleconej farmakoterapii z obawy przed wystąpieniem działań niepożądanych należały do najczęściej (61-73%) identyfikowanych DPR. Wśród innych autorzy wymieniali: działania niepożądane (47-52%) oraz interakcje lekowe. I tak, przykładowo u pacjentów chorych na astmę najczęściej odnotowywanym był problem związany z niewłaściwym stosowaniem inhalatora (np. nieumiejętna technika inhalacji, niewłaściwe warunki przechowywania) oraz brakiem informacji odnośnie działania leku (np. stosowanie sterydów wziewnych w napadach astmy). Kolejne problemy lekowe dotyczyły między innymi stosowania leku niezgodnie ze wskazaniami (np. terapia β2-mimetykiem zamiast glikokortykosteroidu). Co ciekawe część pacjentów nie stosowała się do zaleceń lekarskich odnośnie konieczności modyfikacji stylu życia, w tym rezygnacji z palenia papierosów. W przypadku pacjentów z chorobą niedokrwienną serca, najczęściej identyfikowane problemy lekowe dotyczyły braku informacji odnośnie stosowanego leku (np. jak szybko należy się spodziewać ustąpienia bólu wieńcowego), rezygnacji z zaleconej terapii (np. brak wiedzy o zasadzie działania statyn), stosowania leku w mniejszych dawkach niż zalecone (np. w związku z pojawiającymi się bólami głowy), nieprzestrzegania zaleconego schematu dawkowania (np. brak 8-12 h przerwy w stosowaniu azotanów) oraz działań niepożądanych (np. bradykardia po β-blokerach). Dodatkowo, ponad 38% obserwowanych DPR było związanych z niestosowaniem się do zaleconego trybu życia (palenie tytoniu, niewłaściwa dieta prowadząca do dalszego rozwoju nadwagi i otyłości).
   Inne problemy lekowe dotyczące leków stosowanych w schorzeniach układu sercowo-naczyniowego mogą być przykładowo związane ze znacznym ryzykiem przedawkowania digoksyny oraz z zaburzeniami rytmu serca. Dotyczy to zwłaszcza przypadków jej jednoczesnego stosowania z substancjami obniżającymi poziom potasu (glikokortykosteroidy, diuretyki tiazydowe i pętlowe, preparaty przeczyszczające), zwiększającymi jej stężenie we krwi (diltiazem) oraz wywierających działanie synergistyczne (β-blokery, niedihydropochodne blokery kanału wapniowego).
   Do zwiększenia ryzyka pojawienia się problemów lekowych oraz polipragmazji przyczyniają się leki OTC (over the counter) jednocześnie stosowane w ramach samoleczenia. Nie jest niespodzianką, że do leków szczególnie związanych ze zjawiskiem polipragmazji zalicza się paracetamol oraz niesteroidowe leki przeciwzapalne, w tym kwas acetylosalicylowy i ibuprofen a także preparaty witaminowe, zobojętniające i przeczyszczające. Przykładowo, w przypadku stosowania NLPZ problemy lekowe mogą dotyczyć między innymi przedawkowania w wyniku stosowania kilku preparatów tej grupy, powikłań nerkowych u pacjentów z niewydolnością nerek oraz zwiększonego ryzyka wrzodów żołądka i krwawień z przewodu pokarmowego, czy też osłabienia działania przeciwpłytkowego kwasu acetylosalicylowego.
   Poza wiekiem pacjentów oraz liczbą leków ordynowanych im na początku terapii wśród czynników, które istotnie mogą zwiększyć ryzyko polipragmazji wymienia się także współistnienie takich jednostek chorobowych jak cukrzyca, zaburzenia w obrębie przewodu pokarmowego czy stosowanie leków bez sprecyzowanego wskazania. Ponadto ryzyko polipragmazji może być większe u kobiet, szczególnie z małych miejscowości i z niskim poziomem wykształcenia.
   Z kolei Werder i Preskorn wśród istotnych przyczyn, które mogą znajdować się u podłoża polipragmazji wymieniają między innymi: wielochorobowość, leczenie objawowe, zapobieganie lub leczenie niepożądanych objawów wywołanych innymi lekami, czy też leczenie chorób afektywnych dwubiegunowych i neurodegeneracyjnych.
   Polipragmazja pociąga za sobą dalsze problemy lekowe obniżające efektywność farmakoterapii i generujące dodatkowe koszty leczenia. Obejmują one między innymi kwestię nieprzestrzegania przez pacjenta zaleceń lekarskich (non-adherence), wystąpienie poważnych działań niepożądanych leków (Adverese Drug Reaction, ADR), interakcje lekowe czy też konieczność hospitalizacji. Przykładowo wskazuje się, że średnio u 35% pacjentów w wieku podeszłym przyjmujących co najmniej pięć różnych preparatów odnotowywane rocznie ADR są w ponad 15% powodem hospitalizacji.
Niewątpliwie terapia wielolekowa może wpływać negatywnie na systematyczność (persistence) w przyjmowaniu przepisanych leków.
   Istotnym czynnikiem wpływającym na poprawę efektywności farmakoterapii jest ograniczenie liczby stosowanych leków. Dotyczy to szczególnie pacjentów w wieku podeszłym, u których liczba przyjmowanych leków powinna być ograniczona do minimum:

 

 

Metody ograniczenia polipragmazji u pacjentów w wieku podeszłym (Bushardt 2005)
■ Ustalenie, czy stosowany lek jest niezbędny
■ Wykluczenie ewentualnych przeciwwskazań do stosowania leku w wieku podeszłym
■ Wykluczenie możliwości przyjmowania przez pacjenta dwóch (kilku) preparatów o tej samej nazwie międzynarodowej (podobnym mechanizmie działania)
■ Stosowanie leku w możliwie najniższej skutecznej dawce
■ Wykluczenie możliwości przyjmowania leku w celu leczenia działań niepożądanych spowodowanych innym lekiem
■ Uproszczenie schematów dawkowania stosowanego leku
■ Ustalenie potencjalnych i rzeczywistych interakcji lekowych, celem dalszego ich rozwiązania
■ Ustalenie czy pacjent stosuje się do zaleceń lekarskich (adherence)
■ Ustalenie możliwości jednoczesnego stosowania przez pacjenta innych leków OTC, preparatów ziołowych lub leków przepisanych dla kogoś innego.

 

 

   Takie działanie nie tylko może zmniejszyć prawdopodobieństwo rezygnacji z zaleconej farmakoterapii ale również ogranicza ryzyko interakcji lekowych oraz działań niepożądanych. Do optymalizacji farmakoterapii może przyczynić się unikanie nieregularnych schematów dawkowania (np. co drugi dzień), w tym zmniejszenie częstości podawania leku z kilku razy do raz na dobę i stosowanie preparatów o przedłużonym działaniu. Podobnie, dotyczy to również stosowania preparatów złożonych, pozwalających zredukować ilość tabletek przyjmowanych przez pacjenta. Za przykład mogą posłużyć złożone preparaty leków hipotensyjnych (ACEI z diuretykiem, sartan z diuretykiem, ACEI z antagonistą kanałów wapniowych), złożone preparaty leków wziewnych stosowanych w astmie (glikokortykosteroid z β2-mimetykiem), czy też leków przeciwcukrzycowych (pochodna biguanidu z sulfonylomocznikiem).
Istotnym problemem związanych ze zjawiskiem polipragmazji jest również stosowanie leków w celu ograniczenia czy eliminacji niepożądanych objawów związanych ze stosowaniem innych leków przyjmowanych przez pacjenta. Przykładowo może to dotyczyć stosowania leków przeciwkaszlowych w terapii inhibitorem ACE, przeczyszczających – w terapii werapamilem, uspokajających (np. amitryptylina) – w terapii przeciwdepresyjnej (np. fluoksetyna) czy też antagonistów H2 (np. ranitydyna) lub inhibitorów pompy protonowej (np. omeprazol) w przewlekłej terapii lekami z grupy NLPZ. W każdym przypadku konieczne jest rozważenie dla indywidualnego pacjenta korzyści i ryzyka takiej terapii z uwzględnieniem jej bezpieczeństwa i kosztów oraz możliwości zastosowania terapii alternatywnej. Każdorazowo, po zakończeniu terapii danym lekiem należy również pamiętać o odstawieniu leków redukujących jego objawy niepożądane.
Wreszcie, samo ograniczenie liczby stosowanych leków może wywołać również subiektywną poprawę zdrowia i samopoczucie pacjenta.
   W identyfikacji problemów lekowych, zwłaszcza tych związanych polipragmazją, pomocne jest zebranie dokładnych informacji o wszystkich lekach stosowanych przez pacjenta z listy Rx, OTC jak i preparatów ziołowych oraz suplementów diety. Niejednokrotnie, pacjenci leczą się jednocześnie u kilku lekarzy specjalistów, którzy nieraz nie dysponują wiedzą o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta. Obecnie w systematycznym uzupełnianiu dokumentacji farmaceuta prowadzący opiekę farmaceutyczną może korzystać z oprogramowań współpracujących z programami aptecznymi. Prowadzenie takiej dokumentacji każdorazowo wymaga uzyskania zgody pacjenta na przetwarzanie jego danych osobowych.
   W działaniach mających na celu ograniczenie niepowodzeń terapeutycznych u pacjentów geriatrycznych mogą być pomocne tzw. Kryteria Beersa (Beers Drug Criteria), opracowane w 1991 roku przez grupę 13 ekspertów z dziedziny farmakologii i geriatrii, oraz następnie zmodyfikowane w 1997 i 2003 roku. Obejmują one między innymi listę leków, których stosowanie powinno być ograniczone do określonego schematu dawkowania i czasu trwania terapii, bądź, których stosowanie powinno być ograniczone z uwagi na choroby współistniejące (Tabela).

 

Tabela 2 Kryteria Beersa (Beers Drug Criteria)
Przykładowe leki, których stosowanie powinno być ograniczone do określonego schematu dawkowania i czasu trwania terapii	Przykładowe leki, których stosowanie powinno być ograniczone z uwagi na choroby współistniejące
Antagoniści H1 (prometazyna, hydroksyzyna, difenhydramina-prep.złożone )	Astma i POChP (beta-blokery)
Barbirurany, benzodiazepiny (lorazepam>3mg*, triazolam>0.25mg*, oksazepam>60mg*, alprazolam>2mg*, diazepam), zolpidem, haloperidol,	Arytmie (TLPD)
Metyldopa	Choroby OUN -Choroba Parkinsona (metoklopramid) -Epilepsja (klozapina, chlorpromazyna)
Leki spazmolityczne (hioscyjamina)	Choroby przewodu pokarmowego – Przewlekłe zaparcia (TLPD, opioidy, blokery kanału wapniowego) – choroba wrzodowa (NLPZ, ASA)
NLPZ (naproksen, piroksykam)	Nietrzymanie moczu (alfa-blokery)
Propranolol, amiodaron, nifedypina (krótko działająca), digoksyna >0,125mg**, rezerpina (prep.złożone)	Przerost gruczołu krokowego (antagoniści H1 i leki antycholinergiczne)
Tiklopidyna	Zaburzenie procesów poznawczych (barbiturany, leki antycholinergiczne)
TLPD (amitryptylina, doksepina, imipramina)	Nadciśnienie tętnicze (pseudoefedryna)

   Wykorzystując powyższe kryteria do oceny efektywności bezpieczeństwa zalecanej farmakoterapii wykazano na przykład, że wśród niewłaściwie ordynowanych leków znalazły się β-blokery stosowane łącznie z leki przeciwarytmicznymi a wśród jednostek chorobowych: przewlekła niewydolność serca, nadciśnienie tętnicze, choroba niedokrwienna serca, POChP oraz cukrzyca typu II. Przy czym w grupie liczącej blisko 2200 pacjentów, aż 39% z nich przyjmowało jeden lub więcej niewłaściwie (wg kryteriów Beersa) zaoorydowanych leków.
   Innym narzędziem mającym pozwolić na zmniejszenie ryzyka pojawienia się problemów lekowych i polipragmazji mogą być opracowane przez naukowców z Uniwersytetu z Kentucky tzw. Wytyczne S.A.I.L (S.A.I.L. Protocol). Jego twórcy sformułowali cztery zasady, którymi należy się kierować w optymalizacji farmakoterapii:

 

S – SIMPLE (możliwie prosty schemat dawkowania: stosowanie leków złożonych, schemat dawkowania 1 raz dziennie);
A – ADVERSE (identyfikacja wszystkich możliwych działań niepożądanych leku, unikanie interakcji lekowych, unikanie stosowania leków odznaczających się wąskim indeksem terapeutycznym);
I – INDICATION (sprecyzowanie wskazań oraz ustalenie jasnych celów terapeutycznych dla każdego ze stosowanych leków);
L – LIST (sporządzenie listy wszystkich stosowanych leków: Rx, OTC, preparaty ziołowe).

 

 

   W procesie optymalizacji farmakoterapii pomocnych może być również 10 zasad sformułowanych przez Carlsona (10 Steps to Prudent Prescribing):

 

 

I. i II. identyfikacja wszystkich stosowanych leków z uwzględnieniem nazw handlowych i grup terapeutycznych,

III. Wybór leku zgodnie ze wskazaniami,

IV. Zaznajomienie się z profilem bezpieczeństwa leku,

V. Ocena ryzyka pojawienia się działań niepożądanych,

VI. Rezygnacja z terapii lekami nie działającymi,

VII. Rezygnacja z terapii lekami stosowanymi bez uzasadnionych wskazań,

VIII. Wybór leku alternatywnego obarczonego mniejszym ryzykiem działań niepożądanych,

IX. Unikanie stosowania leków celem leczenia efektów ubocznych innego leku

X. W miarę możliwości stosowanie się do zasady: „Jedna jednostka chorobowa-jeden lek-raz dziennie”.

 

 

   Rozpatrując sposoby ograniczenia zjawiska polipragmazji i poprawy adherence pacjentów można również wspomnieć o tzw. Programie Brown Bag (Brown Bag Program). Program ten początkowo miał obejmować pacjentów powyżej 55 roku życia przyjmujących co najmniej 5 różnych leków. Obecnie obejmuje on wszystkie osoby powyżej 19 roku życia. Zgodnie z założeniami programu pacjenci otrzymują informacje (broszury, ulotki) dotyczące istotnych następstw interakcji lekowych i polipragmazji wraz z papierową torbą („Brown Bag”) na leki. Szacuje się, że dzięki konsultacjom z lekarzem mającym możliwość oceny całości leczenia stosowanego przez pacjenta a obejmującego leki z listy Rx oraz preparaty OTC, preparaty ziołowe i witaminowe przyjmowane w ramach samoleczenia, doszło do poprawy efektywności i bezpieczeństwa farmakoterapii u wielu pacjentów. Jak wskazują dotychczasowe wyniki potrzeba takiej interwencji odnośnie zastosowanego leczenia dotyczyła znacznego odsetka pacjentów. Prowadzone działania obejmowały między innymi: modyfikację leków z listy Rx (33% wszystkich pacjentów), zastosowanie dodatkowej farmakoterapii (46%), rezygnację z przynajmniej jednego ze stosowanych preparatów (57%) oraz modyfikację dawkowania (64% pacjentów).
   Przykładem innego programu mającego na celu ograniczenie polipragmazji był pilotażowy „The Polypharmacy Intervention Program”, również skierowany do pacjentów otrzymujących leczenie wielolekowe. Identyfikowane problemy lekowe dotyczyły między innymi interakcji leków u pacjentów z więcej niż jedną zdiagnozowaną jednostką chorobową (np. nitraty i sildenafil), stosowania leków o jednakowym mechanizmie działania czy też leków przeciwwskazanych z uwagi na wiek pacjentów. Zgodnie z założeniami programu uczestniczący w nim farmaceuci mieli za zadanie poinformować pacjenta o sposobie działania danego leku, upewnić się o jego prawidłowym stosowaniu zgodnie z zaleceniami lekarza, przeanalizować ryzyko interakcji lekowych oraz w razie potrzeby skonsultować się z lekarzem prowadzącym odnośnie modyfikacji farmakoterapii. Również w tym przypadku farmaceuta miał wgląd w całość leczenia stosowanego przez pacjenta, łącznie z lekami OTC i suplementami diety.
   Obecne funkcjonowanie systemu opieki zdrowotnej sprawia, że pacjenci często szukają porady medycznej w łatwo dostępnych aptekach, niejednokrotnie z pominięciem gabinetu lekarskiego. Poszukiwaniom porad w aptece z pominięciem wizyty w gabinecie lekarskim sprzyjają odlegle terminy zapisów po poradę lekarska, kolejki do gabinetu lekarskiego, czy brak pieniędzy na prywatną wizytę. Jednocześnie powstaje coraz więcej standardów leczenia poszczególnych chorób, które wzajemnie mogą nakładać się na siebie u danego pacjenta leczącego się niejednokrotnie u kilku lekarzy specjalistów. Prowadzi to do zaawansowanej polipragmazji i utrudnia uzyskanie optymalnych efektów farmakoterapii. Znaczna częstość występowania problemów lekowych, polipragmazja, niejednokrotnie udział kilku lekarzy specjalistów w procesie leczenia może również stwarzać trudności w przestrzeganiu uzgodnionych zaleceń lekarskich (adherence). To wszystko wyznacza farmaceucie szereg zadań w procesie opieki farmaceutycznej, znacznie wykraczających poza edukację pacjenta w zakresie prawidłowego stosowania leków i nakłada konieczność współpracy z lekarzem w zakresie monitorowania efektywności i bezpieczeństwa całości terapii otrzymywanej przez pacjenta.