11.2018 – UE – nowe rejestracje
W listopadzie 2018 r. Komisja Europejska w ramach procedury centralnej wydała 14 decyzji o dopuszczeniu do obrotu nowych produktów leczniczych przeznaczonych do stosowania u ludzi. Dotyczą one 14 substancji czynnych, w tym 8 nowych (brygatynib, damoktokog alfa pegol, dorawiryna, galkanezumab, lanadelumab – oznaczony jako lek sierocy, mogamulizumab – oznaczony jako lek sierocy, waborbaktam, woretygen neparwowek – oznaczony jako lek sierocy) i 6 już stosowanych w lecznictwie. Produkty omówiono w ramach klasy ATC według WHO oraz substancji czynnej z uwzględnieniem wskazań i mechanizmu działania według Charakterystyki Produktu Leczniczego, pomijając inne szczegóły, które można znaleźć w witrynie internetowej Europejskiej Agencji Produktów Leczniczych (https://www.ema.europa.eu ).
B – Krew i układ krwiotwórczy
B02 – Leki przeciwkrwotoczne; B02B – Witamina K i inne hemostatyki; B02BD – Czynniki krzepnięcia krwi
Coagulation factor VIII (damoctocog alfa pegol): Jivi (Bayer) to 19. zarejestrowana marka ludzkiego czynnika VIII krzepnięcia krwi, w tym 6. rodzaj oraz 12. marka rekombinowanych ludzkich czynników VIII. Jivi jest wskazany w leczeniu i profilaktyce krwawień u wcześniej leczonych chorych na hemofilię A w wieku ≥12 lat (wrodzony niedobór czynnika VIII).
Damoktokog alfa pegol to pegylowany swoiście do miejsca, pozbawiony domeny B, rekombinowany ludzki VIII czynnik krzepnięcia krwi, wytwarzany w komórkach nerki młodych chomików (ang. baby hamster kidney cells, BHK), z rozgałęzionym łańcuchem glikolu polietylenowego o masie cząsteczkowej 60 kDa (dwa łańcuchy PEG o masie cząsteczkowej 30 kDa) jako grupą funkcyjną. Masa cząsteczkowa białka wynosi około 234 kDa.
Kompleks czynnik VIII/czynnik von Willebranda składa się z dwóch cząsteczek (czynnika VIII i czynnika von Willebranda) o odmiennych funkcjach fizjologicznych. Czynnik VIII, po podaniu pacjentowi z hemofilią, wiąże się z czynnikiem von Willebranda pacjenta. Aktywowany czynnik VIII działa jako kofaktor wobec aktywowanego czynnika IX, przyspieszając konwersję czynnika X do aktywowanego czynnika X. Aktywowany czynnik X przekształca protrombinę w trombinę. Z kolei trombina przekształca fibrynogen w fibrynę, co umożliwia powstanie skrzepu.
Hemofilia A jest dziedzicznym, sprzężonym z płcią zaburzeniem układu krzepnięcia, w którym występuje obniżony poziom czynnika VIII:C lub jego brak, w wyniku czego dochodzi do krwawień do stawów, mięśni lub narządów wewnętrznych. Krwawienia mogą być samoistne lub w wyniku urazów powypadkowych lub po zabiegach chirurgicznych. Leczenie substytucyjne pozwala na zwiększenie poziomu czynnika VIII w osoczu, na skutek czego dochodzi do czasowego wyrównania niedoboru czynnika i korekcji skłonności do krwawień.
Damoktokog alfa pegol jest pegylowaną postacią rFVIII. Swoista do miejsca pegylacja zmniejsza klirens czynnika VIII, powodując wydłużenie okresu półtrwania przy zachowaniu normalnych funkcji pozbawionej domeny B cząsteczki rFVIII. Damoktokog alfa pegol nie zawiera czynnika von Willebranda.
Zarejestrowano wcześniej 5 rodzajów rekombinowanych ludzkich czynników VIII krzepnięcia krwi:
– lonoctocog alfa (1 marka): Afstyla (CSL Behring);
– octocog alfa (6 marek): Advate (Baxter), Helixate Nexgen (Bayer), Iblias (Bayer), Kogenate Bayer, Kovaltry (Bayer), Recombinate (Shire);
– rurioctocog alfa pegol (1 marka): Adynovi (Baxalta Innovations);
– simoctocog alfa (2 marki): Nuwiq (Octapharma), Vihuma (Octapharma);
– turoctocog alfa (1 marka):NovoEight (Novo Nordisk).
Ponadto zarejestrowano 7 marek leków zawierających ludzki czynnik VIII krzepnięcia krwi wytwarzany z osocza ludzkich dawców. Do sprzedaży wprowadzono 4 marki: Emoclot (Kedrion), Haemoctin (Biotest), Octanate (Octapharma) i od września 2016 Beriate (CSL Behring).
Nie pojawiły się jeszcze na rynku: Innovate (Biomed Lublin), Octanate LV (Octapharma), Optivate (Bio Products Laboratory), Pharmavate (Pharma Innovations).
B06/B06A – Inne środki hematologiczne; B06AC – Leki stosowane w dziedzicznym obrzęku naczynioruchowym
Lanadelumab: Takhzyro (Shire) jest wskazany do stosowania w ramach rutynowej profilaktyki nawracających napadów dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego (ang. hereditary angioedema, HAE) u pacjentów w wieku 12 lat i starszych.
Lanadelumab jest wytwarzany w komórkach jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese Hamster Ovary, CHO) za pomocą technologii rekombinacji DNA. Jest całkowicie ludzkim przeciwciałem monoklonalnym (IgG1/łańcuch lekki κ). Hamuje czynną aktywność proteolityczną kalikreiny osoczowej. Zwiększona aktywność kalikreiny osoczowej prowadzi do napadów obrzęku naczynioruchowego u pacjentów z HAE poprzez proteolizę kininogenu o dużej masie cząsteczkowej (ang. high-molecular-weight-kininogen, HMWK), wskutek czego powstaje rozszczepiony HMWK (ang. cleaved HMWK, cHMWK) i bradykinina. Lanadelumab zapewnia stałą kontrolę aktywności kalikreiny osoczowej, a tym samym ogranicza wytwarzanie bradykininy u pacjentów z HAE.
Lanadelumab został 9 października 2015 oznaczony przez Komisję Europejską jako sierocy produkt leczniczy w podanym wskazaniu, a w okresie od 26 listopada 2018 ma zagwarantowaną 10‑letnią wyłączność rynkową.
J – Leki przeciwzakaźne działające ogólnie
J01 – Leki przeciwbakteryjne działające ogólnie; J01D – Inne beta-laktamowe leki przeciwbakteryjne; J01DH – Karbapenemy; J01DH52 – Meropenem i waborbaktam
Meropenem+vaborbactam: Vabomere (Rempex) jest wskazany do stosowania w leczeniu następujących zakażeń u dorosłych: powikłane zakażenie układu moczowego, w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek; powikłane zakażenie w obrębie jamy brzusznej; szpitalne zapalenie płuc, w tym respiratorowe zapalenie płuc. Ponadto w leczeniu pacjentów, u których występuje zakażenie krwi związane z którymkolwiek z wyżej wymienionych zakażeń lub gdy istnieje podejrzenie takiego związku. Vabomere jest również wskazany do stosowania w leczeniu zakażeń wywołanych tlenowymi drobnoustrojami Gram-ujemnymi u dorosłych pacjentów z ograniczonymi opcjami leczenia. Należy wziąć pod uwagę oficjalne zalecenia dotyczące właściwego stosowania środków przeciwbakteryjnych.
Mechanizm działania bakteriobójczego meropenemu polega na hamowaniu syntezy peptydoglikanu ściany komórkowej bakterii w wyniku wiązania z podstawowymi białkami wiążącymi penicyliny (ang. penicillin-binding proteins, PBPs) i hamowania ich aktywności. Waborbaktam jest nie-beta-laktamowym inhibitorem serynowych beta-laktamaz klasy A i klasy C, w tym karbapenemazy Klebsiella pneumoniae (KPC). Jego działanie polega na tworzeniu z beta-laktamazami kowalencyjnego adduktu i jest on stabilny wobec hydrolizy przez beta-laktamazy. Waborbaktam nie hamuje enzymów klasy B (metalo-beta-laktamaz) ani karbapenemaz klasy D. Waborbaktam nie posiada właściwości przeciwbakteryjnych.
J05 – Leki przeciwwirusowe działające ogólnie; J05A – Bezpośrednio działające leki przeciwwirusowe;
J05AG – Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy
Doravirine: Pifeltro (Merck Sharp & Dohme) jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu dorosłych pacjentów zakażonych ludzkim wirusem upośledzenia odporności typu 1 (ang. HIV-1, human immunodeficiency virus), u których nie stwierdzono w przeszłości ani obecnie cech oporności na produkty lecznicze z grupy nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (ang. NNRTI, non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor).
Dorawiryna jest pirydynonowym nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy wirusa HIV-1 i hamuje replikację wirusa HIV-1 w wyniku niekompetycyjnego zahamowania aktywności odwrotnej transkryptazy (RT) wirusa HIV-1. Dorawiryna nie hamuje ludzkich komórkowych polimeraz DNA α i ß ani mitochondrialnej polimerazy DNA γ.
J05AR – Leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu zakażeń HIV, połączenia; J05AR24 – Lamiwudyna, dizoproksyl tenofowiru i dorawiryna
Lamivudine+tenofovir disoproxil+doravirine: Delstrigo (Merck Sharp & Dohme) jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów zakażonych ludzkim wirusem upośledzenia odporności HIV-1, u których nie stwierdzono ani w przeszłości, ani obecnie cech oporności wirusa na produkty lecznicze z grupy nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (ang. NNRTI, non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor), lamiwudynę lub tenofowir.
Dorawiryna jest pirydynonowym nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy HIV-1 i hamuje replikację wirusa HIV-1 w wyniku niekompetycyjnego zahamowania aktywności odwrotnej transkryptazy HIV-1. Dorawiryna nie hamuje ludzkich komórkowych polimeraz DNA α i ß ani mitochondrialnej polimerazy DNA γ.
Lamiwudyna jest analogiem nukleozydowym, który ulega fosforylacji wewnątrzkomórkowej do aktywnego metabolitu 5´-trifosforanowego – trifosforanu lamiwudyny (3TC-TP). Podstawowy mechanizm działania 3TC-TP to hamowanie aktywności odwrotnej transkryptazy poprzez terminację transkrypcji łańcucha DNA po włączeniu analogu nukleotydowego.
Dizoproksyl tenofowiru to acykliczny analog nukleozydowego diestru fosfonianowego – monofosforanu adenozyny. Dizoproksyl tenofowiru wymaga początkowej hydrolizy diestru w celu przekształcenia się w tenofowir, ulegający następnie fosforylacji przez enzymy komórkowe tworząc difosforan tenofowiru, który hamuje aktywność odwrotnej transkryptazy wirusa HIV-1 poprzez kompetycyjne działanie w stosunku do naturalnego substratu – deoksyadenozyno-5´- trifosforanu, a po włączeniu do DNA – poprzez terminację transkrypcji łańcucha DNA. Difosforan tenofowiru jest słabym inhibitorem aktywności występujących u ssaków polimeraz DNA α i ß oraz mitochondrialnej polimerazy DNA γ.
L – Leki przeciwnowotworowe i wpływające na układ odpornościowy
L01 – Leki przeciwnowotworowe;
L01C – Alkaloidy roślinne i inne produkty naturalne; L01CD – Taksany
Paclitaxel: Apealea (Oasmia) to aktualnie 7. zarejestrowany preparat paklitakselu, w tym w nowej dawce 60 mg (postać micelarna – nie należy stosować go zamiennie z innymi produktami paklitakselu). Na rynek wprowadzono 4 leki: Sindaxel (Actavis), od sierpnia 2007 Paclitaxel-Ebewe, od września 2011 Paclitaxel Kabi (Fresenius Kabi), od lutego 2013 Paclitaxelum Accord (Accord Healthcare).
Nie zostały jeszcze wprowadzone do sprzedaży: Paclimedac (Medac) i Abraxane (Celgene Europe).
Ostatnio skreślono z Rejestru: Egilitax (Egis; lek zarejestrowany wcześniej pod nazwą Pacline), Eucol (Gedeon Richter), Paclitaxel Dr. Schlichtiger, Paclitaxel Hospira (lek obecny na rynku od kwietnia 2013, zarejestrowany wcześniej pod nazwą Paclitaxel Mayne), Paclitaxel WZF (Polfa Warszawa), Paclitaxelum Teva (lek był obecny na rynku, wprowadzony wcześniej pod nazwą Paclitaxel AWD), Paclitaxin (Hospira; lek był obecny na rynku od stycznia 2007).
L01X – Inne leki przeciwnowotworowe;
L01XC – Przeciwciała monoklonalne
Mogamulizumab: Poteligeo (Kyowa Kirin) jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z ziarniniakiem grzybiastym (ang. mycosis fungoides, MF) lub zespołem Sézary’ego (ang. Sézary syndrome, SS), którzy otrzymali wcześniej co najmniej jedną terapię ogólnoustrojową.
Mogamulizumab to defukozylowana, humanizowana immunoglobulina IgG1 kappa, wytwarzana w komórkach jajnika chomika chińskiego metodą rekombinacji DNA, która selektywnie wiąże się z CCR4, sprzężonym z białkiem G receptorem chemokin CC, który bierze udział w migracji limfocytów do różnych narządów, w tym do skóry, co skutkuje zmniejszeniem liczby komórek docelowych. CCR4 ulega ekspresji na powierzchni niektórych komórek nowotworowych, w tym złośliwych komórek T, takich jak w MF i SS, które charakteryzują się ekspresją CCR4.
Mogamulizumab został 14 października 2016 oznaczony przez Komisję Europejską jako sierocy produkt leczniczy dla wskazania leczenie chłoniaka skórnego T‑komórkowego, a w okresie od 26 listopada 2018 ma zagwarantowaną 10‑letnią wyłączność rynkową.
L01XE – Inhibitory kinazy białkowej
Brigatinib: Alunbrig (Takeda) jest wskazany do stosowania w monoterapii u dorosłych pacjentów z ALK-dodatnim (ALK, ang. anaplastic lymphoma kinase – kinaza chłoniaka anaplastycznego) zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP), leczonych wcześniej kryzotynibem.
Brygatynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej skierowanym przeciwko ALK, rearanżacji c-ros onkogenu 1 (ROS1) i receptorowi insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1R). Brygatynib hamował autofosforylację ALK i fosforylację za pośrednictwem ALK dalszego białka sygnałowego STAT3 w badaniach in vitro oraz in vivo. Brygatynib hamował proliferację in vitro linii komórkowych charakteryzujących się ekspresją białek fuzyjnych EML4-ALK i NPM-ALK i wykazywał zależne od dawki hamowanie wzrostu ksenoprzeszczepu EML4-ALK-dodatniego NDRP u myszy. Brygatynib hamował in vitro oraz in vivo żywotność komórek z ekspresją zmutowanych postaci EML4-ALK związanych z opornością na inhibitory ALK, w tym G1202R i L1196M.
L03/L03A – Środki pobudzające układ odpornościowy; L03AA – Czynniki pobudzające wzrost kolonii komórkowych
Pegfilgrastim: Fulphila (Mylan), Pelmeg (Cinfa Biotech) i Ziextenzo (Sandoz) to odpowiednio 4., 5. i 6. zarejestrowana marka pegfilgrastymu. Do sprzedaży wprowadzono 2 marki: Neulasta (Amgen; lek oryginalny) i od października 2018 Pelgraz (Accord Healthcare).
Nie pojawił się jeszcze na rynku preparat Udenyca (ERA Consulting).
Ostatnio skreślono z Rejestru: Ristempa (Amgen).
Filgrastym jest wytwarzany w komórkach Escherichia coli za pomocą techniki rekombinacji DNA, a następnie łączony z glikolem polietylenowym (PEG) tworząc pegfilgrastym.
Wskazaniem do stosowania jest skrócenie czasu trwania neutropenii i zmniejszenie częstości występowania gorączki neutropenicznej u dorosłych pacjentów leczonych chemioterapią cytotoksyczną z powodu nowotworów złośliwych (z wyjątkiem przewlekłej białaczki szpikowej i zespołów mielodysplastycznych).
N – Układ nerwowy
N02 – Leki przeciwbólowe; N02C – Preparaty przeciwmigrenowe; N02CX – Inne preparaty przeciwmigrenowe
Galcanezumab: Emgality (Eli Lilly) jest wskazany do stosowania w profilaktyce migreny u dorosłych, u których migrenowe bóle głowy występują co najmniej przez 4 dni w miesiącu.
Galkanezumab jest rekombinowanym humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG4 wytwarzanym w linii komórkowej jajnika chomika chińskiego, które wiąże się z peptydem związanym z genem kalcytoniny (ang. calcitonin gene-related peptide, CGRP), przez co uniemożliwia jego biologiczne działanie. Zwiększone stężenia CGRP we krwi kojarzone są z napadami migreny. Galkanezumab wiąże się z CGRP z wysokim powinowactwem (KD = 31 pM) i wysoką swoistością (>10000-krotnie większą w porównaniu z podobnymi peptydami – adrenomeduliną, amyliną, kalcytoniną i intermedyną).
N07 – Inne leki wpływające na układ nerwowy; N07B – Leki stosowane w leczeniu uzależnień; N07BC – Leki stosowane w leczeniu uzależnienia od opioidów;
Buprenorphine: Buvidal (Camurus) w postaci iniekcji podskórnych o przedłużonym uwalnianiu w 7 dawkach (4 niższe dawki do podawania raz na tydzień; 3 wyższe dawki do podawania raz na miesiąc) to 2. zarejestrowana w tej klasie marka buprenorfiny. Do sprzedaży od maja 2014 wprowadzono Bunorfin (Molteni) w postaci tabletek podjęzykowych.
Buvidal jest wskazany w leczeniu substytucyjnym uzależnienia od opioidów w ramach leczenia medycznego, społecznego i psychologicznego. Leczenie jest przeznaczone dla osób dorosłych i młodzieży w wieku 16 bądź więcej lat.
Buprenorfina jest częściowym agonistą/antagonistą receptorów opioidowych, wiążącym się z receptorami μ (mi) i κ (kappa) w mózgu. Jej aktywność w leczeniu podtrzymującym uzależnienia od opioidów jest przypisywana wolno odwracalnemu wiązaniu z receptorami μ, co w dłuższym czasie może zminimalizować potrzebę przyjmowania nielegalnych opioidów przez pacjentów uzależnionych od opioidów. Podczas badań farmakologii klinicznej u osób uzależnionych od opioidów obserwowano pułapowe agonistyczne efekty opioidowe.
S – Narządy zmysłów
S01 – Leki oftalmologiczne; S01K – Środki wspomagające w chirurgii; S01KX – Inne środki wspomagające w chirurgii
Voretigene neparvovec: Luxturna (Spark Therapeutics) jest wskazany w leczeniu dorosłych oraz dzieci i młodzieży z utratą wzroku z powodu dziedzicznej dystrofii siatkówki spowodowanej przez potwierdzone bialleliczne mutacje genu RPE65 oraz u których zachowała się wystarczająca liczba żywych komórek siatkówki.
Woretygen neparwowek jest wektorem transferu genów, który wykorzystuje kapsyd wirusa zależnego od adenowirusów o serotypie 2 (AAV2), jako nośnik cDNA ludzkiego białka nabłonka barwnikowego siatkówki o masie 65 kDa (hRPE65) do siatkówki. Woretygen neparwowek jest otrzymywany z występujących w naturze AAV z zastosowaniem technik rekombinacji DNA.
Białko nabłonka barwnikowego siatkówki o masie 65 kDa (RPE65) znajduje się w komórkach nabłonka barwnikowego siatkówki i przekształca all-trans-retinol w 11‑cis-retinol, który następnie tworzy chromofor, 11-cis-retinal, podczas cyklu widzenia (retinoidowego). Te etapy mają krytyczne znaczenie dla biologicznej konwersji fotonu światła w sygnał elektryczny w obrębie siatkówki. Mutacje genu RPE65 prowadzą do zmniejszonej aktywności lub braku aktywności izomerazy RPE65 all-trans-retinylowej, blokując cykl widzenia i skutkując utratą wzroku. Wraz z upływem czasu akumulacja toksycznych prekursorów prowadzi do obumierania komórek nabłonka barwnikowego siatkówki, a w konsekwencji do postępującego obumierania fotoreceptorów. Osoby z dystrofią siatkówki spowodowaną przez bialleliczne mutacje genu RPE65 przejawiają utratę wzroku, w tym pogorszenie parametrów widzenia, takich jak ostrość wzroku i pole widzenia, które często występuje w dzieciństwie lub okresie dorastania; utrata wzroku postępuje aż do ostatecznej całkowitej utraty wzroku. Wstrzyknięcie woretygenu neparwowek do przestrzeni podsiatkówkowej skutkuje transdukcją cDNA kodującego prawidłowe ludzkie białko RPE65 do komórek nabłonka barwnikowego w siatkówce (uzupełniająca terapia genowa), zapewniając możliwość przywrócenia cyklu widzenia.
Koncentrat i rozpuszczalnik muszą być przechowywane i transportowane zamrożone w temperaturze ≤ -65ºC.
Woretygen neparwowek został 2 kwietnia 2012 oznaczony przez Komisję Europejską jako sierocy produkt leczniczy dla wskazania leczenie wrodzonej ślepoty Lebera oraz 28 lipca 2015 dla wskazania leczenie retinopatii barwnikowej, a w okresie od 5 grudnia 2018 ma zagwarantowaną 10‑letnią wyłączność rynkową w obu podanych wskazaniach.
Niektóre decyzje porejestracyjne Komisji Europejskiej:
- decyzja z 12 XI 2018 dotycząca wycofania, na wniosek posiadacza (GlaxoSmithKline) z 22 X 2018, pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego stosowanego u ludzi Eperzan, zarejestrowanego 21 III 2014 – substancja czynna: albiglutide, klasa: A10BJ.
Opracowanie: dr n. farm. Jarosław Filipek
Kierownik Działu Informacji o Produktach
Administrator Farmaceutycznej Bazy Danych
2018-12-07
Krajowa Baza Produktów Ochrony Zdrowia (KBPOZ)
Źródła:
– klasyfikacja ATC i nomenklatura nazw substancji czynnych na podstawie opracowania WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (“Guidelines for ATC Classification and DDD assignment 2018”, Oslo 2017; “ATC Index with DDDs 2018”, Oslo 2017), ze zmianami i uzupełnieniami mającymi zastosowanie w roku 2018 – tłumaczenie własne;
– informacje rejestracyjne: “Community register of medicinal products for human use”; “Community list of not active medicinal products for human use”;
– informacje o wprowadzeniu produktu na rynek w Polsce: dane IQVIA;
– opisy wskazań i mechanizmów działania: Charakterystyki Produktów Leczniczych;
– pozostałe opinie i komentarze: autorskie.