11.2015 – UE – nowe rejestracje.

NOWE REJESTRACJE – UE

LISTOPAD 2015

 

W listopadzie 2015 r. Komisja Europejska w ramach procedury centralnej wydała 18 decyzji o dopuszczeniu do obrotu nowych produktów leczniczych przeznaczonych do stosowania u ludzi. Dotyczą one 10 nowych substancji czynnych (blinatumomab – oznaczony jako lek sierocy, efmoroktokog alfa, fenylomaślan glicerolu – oznaczony jako lek sierocy, idarucyzumab, karfilzomib – oznaczony jako lek sierocy, kobimetynib, lumakaftor, sakubitryl, susoktokog alfa – oznaczony jako lek sierocy, alafenamid tenofowiru) oraz 13 substancji czynnych już stosowanych w lecznictwie. Produkty omówiono w ramach klasy ATC według WHO oraz substancji czynnej preparatu z uwzględnieniem wskazań i mechanizmu działania według Charakterystyki Produktu Leczniczego, pomijając inne szczegóły, które można znaleźć w witrynie internetowej Europejskiej Agencji Produktów Leczniczych (http://www.ema.europa.eu).

 

A – Przewód pokarmowy i metabolizm

A10 – Leki stosowane w cukrzycy; A10B – Leki obniżające poziom glukozy we krwi, z wyłączeniem insulin;

A10BD – Preparaty złożone doustnych leków obniżających poziom glukozy we krwi; A10BD15 – Metformina i dapagliflozyna

Metformin+dapagliflozin: Ebymect (AstraZeneca) to 2. zarejestrowana marka leku o podanym składzie. Na rynku w Polsce od czerwca 2015 pojawił się Xigduo (AstraZeneca).

Preparaty są wskazane jako leczenie uzupełniające do diety i wysiłku fizycznego w cukrzycy typu 2 u pacjentów w wieku od 18 lat w celu poprawy kontroli glikemii: u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas stosowania u nich maksymalnej tolerowanej dawki metforminy w monoterapii; w terapii skojarzonej z innymi produktami leczniczymi obniżającymi glikemię, w tym z insuliną, u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas stosowania u nich metforminy w skojarzeniu z tymi produktami leczniczymi; u pacjentów już leczonych dapagliflozyną w skojarzeniu z metforminą podawanymi w postaci osobnych tabletek.

Leki łączą w sobie dwie substancje czynne o działaniu przeciwcukrzycowym o różnych i uzupełniających się mechanizmach działania, co ma na celu poprawienie kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: dapagliflozynę, która jest inhibitorem kotransportera typu 2 sodu i glukozy (SGLT2) oraz chlorowodorek metforminy, który należy do leków z klasy biguanidów.

Dapagliflozyna jest bardzo silnym, wybiórczym i odwracalnym inhibitorem kotransportera typu 2 sodu i glukozy (SGLT2), który wykazuje selektywną ekspresję w nerkach, z jednoczesnym brakiem ekspresji w ponad 70 innych rodzajach tkanek, (m.in. w wątrobie, tkance mięśniowej, tkance tłuszczowej, piersiach, pęcherzu moczowym i mózgu). SGLT2 jest głównym transporterem odpowiedzialnym za wchłanianie zwrotne glukozy z przesączu kłębuszkowego do krwi. W przebiegu cukrzycy typu 2, pomimo istniejącej hiperglikemii, cały czas odbywa się w nerkach proces wchłaniania zwrotnego przesączonej glukozy. Dapagliflozyna poprawia kontrolę glikemii zarówno na czczo jak i po posiłku poprzez zmniejszenie wchłaniania zwrotnego glukozy w nerkach, które prowadzi do wydalania glukozy z moczem. Wydalanie glukozy (efekt glikozuryczny) obserwowane jest po zastosowaniu pierwszej dawki, trwa w 24-godzinnym okresie przerwy między kolejnymi dawkami i utrzymuje się przez cały okres leczenia. Ilość glukozy usuwanej przez nerki dzięki temu mechanizmowi zależy od stężenia glukozy we krwi i wartości współczynnika przesączania kłębuszkowego (GFR, ang. Glomerular Filtration Rate). Dapagliflozyna nie zaburza prawidłowego endogennego wytwarzania glukozy w odpowiedzi na hipoglikemię. Dapagliflozyna działa niezależnie od wydzielania i działania insuliny. W badaniach klinicznych z zastosowaniem dapagliflozyny obserwowano poprawę wskaźników oceny modelu homeostazy (HOMA, homeostasis model assessment) dotyczących czynności komórek β trzustki (HOMA beta-cell). Wydalanie glukozy z moczem indukowane przez dapaliflozynę związane jest z wydatkiem energetycznym i zmniejszeniem masy ciała. Zahamowanie kotransportu glukozy i sodu przez dapagliflozynę związane jest również z łagodną diurezą i przemijającą natriurezą. Dapagliflozyna nie hamuje innych transporterów glukozy ważnych dla transportu glukozy do tkanek obwodowych i jest >1400 razy bardziej selektywna wobec SGLT2 niż dla SGLT1, głównego transportera w jelitach odpowiedzialnego za absorpcję glukozy.

Metformina jest lekiem z klasy biguanidów o działaniu przeciwhiperglikemicznym i zmniejsza zarówno podstawowe jak i poposiłkowe stężenie glukozy w osoczu. Lek ten nie pobudza wydzielania insuliny i dlatego nie wywołuje hipoglikemii. Metformina może działać poprzez trzy mechanizmy: poprzez zmniejszanie wytwarzania glukozy w wątrobie poprzez hamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy; poprzez umiarkowane zwiększenie wrażliwości tkanek na insulinę, poprawiając obwodowy wychwyt i wykorzystanie glukozy w mięśniach; poprzez opóźnianie wchłaniania glukozy w jelitach. Metformina pobudza wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu poprzez oddziaływanie na syntazę glikogenu oraz zwiększa wydajność określonych typów błonowych transporterów glukozy (GLUT-1 oraz GLUT-4).

A10BX – Inne leki obniżające poziom glukozy we krwi, z wyłączeniem insulin

Dapagliflozin: Edistride (AstraZeneca) to 2. zarejestrowana marka dapagliflozyny. Do sprzedaży w Polsce od stycznia 2013 wprowadzono preparat Forxiga (AstraZeneca). Leki są wskazane w leczeniu cukrzycy typu 2 w celu poprawy kontroli glikemii u dorosłych pacjentów w wieku powyżej 18 lat: w monoterapii, jeśli dieta i wysiłek fizyczny nie pozwalają na właściwą kontrolę glikemii u pacjentów, u których stosowanie metforminy nie jest właściwe ze względu na brak tolerancji; w leczeniu skojarzonym z innymi produktami leczniczymi obniżającymi stężenie glukozy, w tym z insuliną, jeśli ich stosowanie, wraz z dietą i wysiłkiem fizycznym, nie zapewnia odpowiedniej kontroli glikemii.

A16/A16A – Pozostałe produkty działające na przewód pokarmowy i metabolizm; A16AX – Różne środki działające na przewód pokarmowy i metabolizm

Glycerol phenylbutyrate: Ravicti (Horizon Therapeutics) jest wskazany do stosowania przewlekłego jako terapia wspomagająca u osób dorosłych i dzieci w wieku 2 miesięcy i powyżej z zaburzeniami cyklu mocznikowego, w tym niedoborem syntazy karbamoilofosforanowej I (ang. carbamoyl phosphate synthase, CPS), karbamoilotransferazy ornitynowej (ang. ornithine carbamoyltransferase, OTC), syntetazy argininobursztynianowej (ang. argininosuccinate synthetase, ASS), liazy argininobursztynianowej (ang. arininosuccinate lyase, ASL), arginazy I (ARG) i translokazy ornitynowej (tzw. zespół hiperamonemia-hiperornitynemia-homocytrulinemia [HHH]), których nie można skutecznie leczyć tylko poprzez ograniczenie spożycia białka lub suplementację aminokwasów. Produkt leczniczy Ravicti należy stosować razem z dietą ograniczającą spożycie białka, a w niektórych przypadkach z suplementacją (np. niezbędnych aminokwasów, argininy, cytruliny, suplementów kalorycznych niezawierających białka).

Fenylomaślan glicerolu jest produktem leczniczym wiążącym azot. Jest to trigliceryd zawierający 3 cząsteczki kwasu 4-fenylomasłowego związane ze szkieletem glicerolu. Zaburzenia cyklu mocznikowego to dziedziczne niedobory enzymów lub transporterów niezbędnych do syntezy mocznika z amoniaku (NH₃, NH₄₊). Brak tych enzymów lub transporterów powoduje nagromadzenie się we krwi i mózgu pacjentów amoniaku w toksycznym stężeniu. Fenylomaślan glicerolu jest hydrolizowany przez lipazy trzustkowe, co skutkuje wytworzeniem kwasu 4‑fenylomasłowego, który jest przekształcany poprzez beta-utlenianie do kwasu fenylooctowego, aktywnego fragmentu cząsteczki fenylomaślanu glicerolu. Kwas fenylooctowy jest sprzęgany z glutaminą (która zawiera 2 atomy azotu) poprzez acetylację w wątrobie i nerkach, tworząc fenyloacetyloglutaminę, która jest wydalana przez nerki. Z molarnego punktu widzenia fenyloacetyloglutamina, podobnie jak mocznik, zawiera 2 mole azotu i stanowi alternatywny nośnik do wydalania nadmiaru azotu.

Decyzją Komisji Europejskiej z 10 czerwca 2010 fenylomaślan glicerolu został oznaczony jako sierocy produkt leczniczy w podanych wskazaniach, a w okresie od 1 grudnia 2015 ma zagwarantowaną 10‑letnią wyłączność rynkową.

 

B – Krew i układ krwiotwórczy

B02 – Leki przeciwkrwotoczne; B02B – Witamina K i inne hemostatyki; B02BD – Czynniki krzepnięcia krwi

Efmoroctocog alfa: Elocta (Biogen Idec) jest wskazany do leczenia i profilaktyki krwawień u pacjentów z hemofilią A (wrodzonym niedoborem czynnika VIII) we wszystkich grupach wiekowych.

Efmoroktokog alfa to białko fuzyjne o wydłużonym okresie półtrwania: rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia VIII z usuniętą domeną B kowalentnie związany z domeną Fc ludzkiej immunoglobuliny G1 [Fc (rFVIIIFc)], zawiera 1890 aminokwasów. Jest otrzymywany w technologii rekombinacji DNA w linii embrionalnych komórek nerki ludzkiej (HEK).

Kompleks czynnik VIII/czynnik von Willebranda składa się z 2 cząsteczek (czynnika VIII i czynnika von Willebranda) o różnych funkcjach fizjologicznych. Po aktywacji kaskady krzepnięcia czynnik VIII jest przekształcany w aktywowany czynnik VIII i uwalniany z czynnika von Willebranda. Aktywowany czynnik VIII działa jako kofaktor aktywowanego czynnika IX, przyspieszając przemianę czynnika X w jego aktywowaną postać na powierzchniach fosfolipidów. Aktywowany czynnik X przekształca protrombinę w trombinę. Trombina przekształca fibrynogen w fibrynę, co prowadzi do uformowania skrzepu. Hemofilia A jest sprzężonym z chromosomem X dziedzicznym zaburzeniem krzepnięcia krwi spowodowanym zmniejszonym poziomem funkcjonalnego czynnika VIII, w wyniku czego dochodzi do krwawienia do stawów, mięśni lub narządów wewnętrznych, samoistnie w następstwie urazu po wypadku lub po zabiegu chirurgicznym. W wyniku leczenia substytucyjnego poziom czynnika VIII w osoczu zwiększa się, pozwalając na tymczasowe wyrównanie niedoboru czynnika i zmniejszenie tendencji do krwawień. Region Fc ludzkiej immunoglobuliny G1 wiąże się z receptorem Fc noworodka. Ekspresja tego receptora ma miejsce w ciągu całego życia i jest częścią naturalnie występującego szlaku chroniącego immunoglobuliny przed degradacją lizosomalną poprzez przywrócenie tych białek do krążenia, co prowadzi do ich długiego okresu półtrwania w osoczu. Efmoroktokog alfa wiąże się z noworodkowym receptorem Fc, wykorzystując ten sam naturalnie występujący szlak do opóźnienia degradacji lizosomalnej, co umożliwia dłuższy okres półtrwania w osoczu niż w przypadku endogennego czynnika VIII.

Susoctocog alfa: Obizur (Baxalta Innovations) jest wskazany w leczeniu epizodów krwawień u dorosłych pacjentów z nabytą hemofilią spowodowaną przez przeciwciała przeciwko czynnikowi VIII.

Susoktokog alfa będący rekombinowanym, pozbawionym domeny B, antyhemolitycznym czynnikiem VIII o sekwencji świni to oczyszczone białko zawierające 1448 aminokwasów o przybliżonej masie cząsteczkowe 175 kDa. Jest wytwarzany w komórkach nerki młodego chomika (BHK) z zastosowaniem technologii rekombinowanego DNA (rDNA). Komórki BHK są hodowane w podłożu, które zawiera płodową surowicę bydlęcą. W procesie wytwarzania nie jest stosowana surowica ludzka oraz produkty białek ludzkich ani żadne dodatkowe materiały pochodzenia zwierzęcego.

Natychmiast po uwolnieniu do krwioobiegu pacjenta, czynnik VIII wiąże się z czynnikiem von Willebranda (vWF). Kompleks czynnika VIII/czynnika von Willebranda składa się z dwóch cząsteczek (czynnik VIII oraz czynnik von Willebranda) o różnych funkcjach fizjologicznych. Aktywowany czynnik VIII działa jako kofaktor dla aktywowanego czynnika IX przyspieszając konwersję czynnika X do aktywowanego czynnika X, co ostatecznie przekształca protrombinę w trombinę. Następnie trombina przekształca fibrynogen w fibrynę i może powstać skrzep. Nabyta hemofilia to rzadkie zaburzenie krwotoczne, w przypadku którego u pacjentów z prawidłowymi genami czynnika VIII pojawiają się autoprzeciwciała hamujące przeciwko czynnikowi VIII. Te autoprzeciwciała neutralizują krążący czynnik VIII powodując w ten sposób niedobór dostępnego czynnika VIII. Krążące przeciwciała (inhibitory) skierowane przeciwko ludzkiemu czynnikowi VIII mają minimalną reaktywność krzyżową przeciwko produktowi leczniczemu Obizur lub jej brak. Produkt leczniczy Obizur tymczasowo zastępuje endogenny czynnik VIII, który jest potrzebny do efektywnej hemostazy.

Decyzją Komisji Europejskiej z 20 września 2010 susoktokog alfa jako „rekombinowany wieprzowy czynnik VIII (pozbawiony domeny B)” został oznaczony jako sierocy produkt leczniczy w podanym wskazaniu, a w okresie od 13 listopada 2015 ma zagwarantowaną 10‑letnią wyłączność rynkową. Lek został zarejestrowany w okolicznościach wyjątkowych polegających na tym, że przy obecnym stanie wiedzy naukowej nie można udzielić wyczerpującej informacji o skuteczności i bezpieczeństwie produktu leczniczego w normalnych warunkach stosowania, które to okoliczności uzasadniły uzależnienie wydania pozwolenia od spełnienia pewnych wymagań, określonych w załączniku II do decyzji rejestracyjnej.

 

C – Układ sercowo-naczyniowy

C09 – Leki działające na układ renina-angiotensyna; C09D – Antagoniści angiotensyny II w połączeniach; C09DX – Antagoniści angiotensyny II w innych połączeniach

Valsartan+sacubitril: Entresto (Novartis Europharm) jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów w leczeniu objawowej, przewlekłej niewydolności serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową.

Produkt leczniczy Entresto charakteryzuje się mechanizmem działania właściwym dla blokera receptora angiotensyny i inhibitora neprylizyny poprzez jednoczesne hamowanie neprylizyny (obojętnej endopeptydazy; NEP) za pośrednictwem LBQ657, aktywnego metabolitu proleku sakubitrylu oraz poprzez blokowanie receptora angiotensyny II typu 1 (AT1) przez walsartan. Komplementarne korzyści dla układu sercowo-naczyniowego związane ze stosowaniem produktu leczniczego Entresto u pacjentów z niewydolnością serca przypisuje się zwiększeniu stężenia peptydów rozkładanych przez neprylizynę, takich jak peptydy natriuretyczne (NP), przez LBQ657 i jednoczesnemu zahamowaniu działania angiotensyny II przez walsartan. Działanie NP polega na aktywacji związanych z błoną receptorów sprzężonych z cyklazą guanylową, co skutkuje zwiększeniem stężenia przekaźnika II rzędu, cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP), co może prowadzić do rozszerzenia naczyń, wydalania sodu z moczem i diurezy, zwiększenia wskaźnika przesączania kłębuszkowego i przepływu krwi przez nerki, zahamowania uwalniania reniny i aldosteronu, zmniejszenia aktywności układu współczulnego oraz działań zapobiegających przerostowi i włóknieniu. Walsartan hamuje niekorzystne działanie angiotensyny II na układ sercowo-naczyniowy i nerki poprzez selektywną blokadę receptora AT1, a także hamuje uwalnianie aldosteronu zależne od angiotensyny II. Zapobiega to długotrwałej aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron, która mogłaby spowodować zwężenie naczyń, zatrzymanie sodu i płynów przez nerki, aktywację wzrostu i proliferacji komórek, a w konsekwencji nieprawidłową przebudowę układu sercowo-naczyniowego.

 

H – Leki hormonalne działające ogólnie, z wyłączeniem hormonów płciowych i insulin

H05 – Homeostaza wapnia; H05B – Antagoniści hormonów przytarczyc; H05BX – Inni antagoniści hormonów przytarczyc

Cinacalcet: Cinacalcet Mylan to 2. zarejestrowana marka cynakalcetu. Do sprzedaży wprowadzono lek oryginalny Mimpara (Amgen).

Cinacalcet Mylan jest wskazany: w leczeniu wtórnej nadczynności przytarczyc (ang. hyperparathyroidism – HPT) u chorych ze schyłkową chorobą nerek (ang. end-stage renal disease – ESRD) leczonych długotrwale dializą – może być stosowany jako element terapii, z zastosowaniem preparatów wiążących fosforany i (lub) witaminy D, o ile jest to konieczne; w celu zmniejszania hiperkalcemii u pacjentów: z rakiem przytarczyc, z pierwotną nadczynnością przytarczyc, u których ze względu na stężenie wapnia w surowicy krwi (według odpowiednich wytycznych dotyczących leczenia) wskazana byłaby paratyreoidektomia (operacja usunięcia przytarczyc), ale u których wykonanie takiego zabiegu jest klinicznie niewłaściwe lub jest przeciwwskazane.

 

J – Leki przeciwzakaźne działające ogólnie

J05 – Leki przeciwwirusowe działające ogólnie; J05A – Bezpośrednio działające leki przeciwwirusowe; J05AR – Leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu zakażeń HIV, połączenia

Emtricitabine+tenofovir alafenamide+elvitegravir+cobicistat: Genvoya (Gilead Sciences) jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych i młodzieży (w wieku 12 lat i starszych, o masie ciała co najmniej 35 kg) zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) bez żadnej znanej mutacji związanej z opornością na klasę inhibitorów integrazy, emtrycytabinę lub tenofowir.

Elwitegrawir jest inhibitorem transferu łańcucha integrazy (ang. integrase strand transfer inhibitor, INSTI) HIV-1. Integraza to enzym kodowany przez HIV-1, konieczny do replikacji wirusa. Hamowanie integrazy zapobiega integracji DNA HIV-1 do genomowego DNA gospodarza, blokując tworzenie się prowirusa HIV-1 i szerzenie zakażenia wirusowego.

Kobicystat jest selektywnym inhibitorem enzymów z grupy cytochromu P450 (CYP) należących do podrodziny CYP3A. Hamowanie przez kobicystat metabolizmu odbywającego się za pośrednictwem CYP3A zwiększa ekspozycję układową substratów CYP3A, takich jak elwitegrawir, których biodostępność jest ograniczona, a okres półtrwania jest skrócony przez metabolizm zależny od CYP3A.

Emtrycytabina jest nukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (ang. nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NRTI) oraz nukleozydowym analogiem 2’-deoksycytydyny. Emtrycytabina ulega fosforylacji przez enzymy komórkowe tworząc trójfosforan emtrycytabiny, który hamuje replikację HIV poprzez włączenie do wirusowego DNA za pomocą odwrotnej transkryptazy (ang. reverse transcriptase, RT) wirusa HIV, co powoduje zakończenie łańcucha DNA. Emtrycytabina wykazuje aktywność przeciw HIV-1, HIV-2 i wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBV).

Alafenamid tenofowiru jest nukleotydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (ang. nucleotide reverse transcriptase inhibitor, NtRTI) i amidofosfonianem proleku tenofowiru (analogu monofosforanu 2’-deoksyadenozyny). Alafenamid tenofowiru przenika do komórek i ze względu na zwiększoną trwałość w osoczu i wewnątrzkomórkową aktywację w wyniku hydrolizy przez katepsynę A jest bardziej skuteczny niż fumaran dizoproksylu tenofowiru (TDF) w gromadzeniu tenofowiru w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej (ang. peripheral blood mononuclear cells, PBMC) (w tym limfocytach i innych komórkach docelowych HIV) i w makrofagach. Następnie wewnątrzkomórkowy tenofowir ulega fosforylacji do farmakologicznie aktywnego metabolitu difosforanu tenofowiru, który hamuje replikację HIV przez włączenie do wirusowego DNA za pośrednictwem RT HIV, co powoduje zakończenie łańcucha DNA. Tenofowir wykazuje aktywność przeciw HIV-1, HIV-2 i wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBV).

 

L – Leki przeciwnowotworowe i wpływające na układ odpornościowy

L01 – Leki przeciwnowotworowe;

L01B – Antymetabolity; L01BA – Analogi kwasu foliowego

Pemetrexed: Pemetrexed Hospira i Pemetrexed medac to odpowiednio 4. i 5. zarejestrowana marka pemetreksedu. Do sprzedaży wprowadzono preparat Alimta (Eli Lilly). Nie pojawiły się jeszcze na rynku Pemetrexed Lilly (Eli Lilly) i Pemetrexed Sandoz.

Leki są wskazane do stosowania w leczeniu nieoperacyjnego złośliwego międzybłoniaka opłucnej oraz niedrobnokomórkowego raka płuca.

Pemetreksed to lek przeciwnowotworowy będący antagonistą kwasu foliowego, zaburzający podstawowe procesy metaboliczne wykorzystujące foliany niezbędne dla podziału komórek. W badaniach in vitro wykazano, że wielokierunkowe działanie pemetreksedu polega na hamowaniu syntazy tymidylowej (TS), reduktazy dihydrofolanowej (DHFR) i formylotransferazy rybonukleotydu glicynamidowego (GARFT), czyli podstawowych enzymów wykorzystujących foliany, uczestniczących w biosyntezie de novo nukleotydów tymidynowych i purynowych. Transport pemetreksedu do wnętrza komórek odbywa się z udziałem systemu nośnika zredukowanych folianów i białka błonowego wiążącego foliany. W komórce pemetreksed jest szybko i wydajnie przekształcany w poliglutaminiany przez enzym syntetazę folylpoliglutaminianową. Poliglutaminiany pozostają we wnętrzu komórki i wykazują jeszcze silniejsze działanie hamujące TS i GARFT. Proces poliglutaminizacji, którego intensywność zależy od czasu i stężenia, zachodzi w komórkach nowotworowych oraz w mniejszym stopniu w prawidłowych tkankach organizmu. Metabolity powstające w wyniku poliglutaminizacji charakteryzują się przedłużonym okresem półtrwania wewnątrz komórki, co warunkuje dłuższe działanie leku w komórkach nowotworów złośliwych.

L01X – Inne leki przeciwnowotworowe;

L01XC – Przeciwciała monoklonalne

Blinatumomab: Blincyto (Amgen) jest wskazany do stosowania w leczeniu osób dorosłych z nawrotową lub oporną na leczenie ostrą białaczką limfoblastyczną (ang. acute lymphoblastic leukaemia, ALL) z komórek prekursorowych linii B bez chromosomu Philadelphia.

Blinatumomab jest wytwarzany w komórkach jajnika chomika chińskiego metodą rekombinacji DNA. Blinatumomab jest bispecyficznym przeciwciałem wykorzystującym limfocyty T, które wiąże się swoiście z cząsteczką CD19 ulegającą ekspresji na powierzchni komórek wywodzących się z linii B oraz z cząsteczką CD3 ulegającą ekspresji na powierzchni limfocytów T. Blinatumomab aktywuje endogenne limfocyty T, łącząc cząsteczkę CD3 w kompleksie receptora limfocytu T (ang. T-cell receptor, TCR) z cząsteczką CD19 na powierzchni prawidłowych i nowotworowych limfocytów B. Przeciwnowotworowe działanie immunoterapii blinatumomabem nie zależy od limfocytów T posiadających swoisty receptor TCR ani od antygenów peptydowych prezentowanych przez komórki nowotworowe. Blinatumomab jest przeciwciałem poliklonalnym, niezależnym od antygenów zgodności tkankowej (ang. human leukocyte antygen, HLA) obecnych na komórkach docelowych. Blinatumomab uczestniczy w tworzeniu synapsy cytolitycznej między limfocytem T a komórką nowotworową, w której uwalniane są enzymy proteolityczne niszczące zarówno komórki docelowe proliferujące, jak i będące w stanie spoczynku. Podanie blinatumomabu wiąże się z przemijającym wzrostem ekspresji komórkowych molekuł adhezyjnych, wytwarzaniem białek cytolitycznych, uwalnianiem cytokin prozapalnych i proliferacją limfocytów T, co w konsekwencji powoduje eliminację komórek CD19+.

Decyzją Komisji Europejskiej z 24 lipca 2009 blinatumomab został oznaczony jako sierocy produkt leczniczy w podanym wskazaniu, a w okresie od 25 listopada 2015 ma zagwarantowaną 10‑letnią wyłączność rynkową.

L01XE – Inhibitory kinazy białkowej

Cobimetinib: Cotellic (Roche) jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z wemurafenibem w leczeniu dorosłych chorych na nieresekcyjnego lub przerzutowego czerniaka wykazującego mutację V600 genu BRAF.

Kobimetynib jest odwracalnym, selektywnym, allosterycznym, podawanym doustnie inhibitorem, który hamuje szlak kinazy MAP (ang. mitogen-activated protein kinase, MAPK) poprzez działanie skierowane na kinazy MEK1 i MEK2 (ang. mitogen-activated extracellular signal-regulated kinase, MEK), co skutkuje zahamowaniem fosforylacji kinaz ERK1 i ERK2 (ang. extracellular signal-regulated kinase, ERK). Tym samym kobimetynib hamuje proliferację komórki aktywowaną przez szlak MAPK poprzez hamowanie węzła sygnalizacyjnego MEK1/2. W modelach przedklinicznych wykazano, że kobimetynib w skojarzeniu z wemurafenibem w wyniku jednoczesnego działania skierowanego przeciwko zmutowanym białkom BRAFV600 i białkom MEK w komórkach czerniaka, hamuje reaktywację szlaku MAPK poprzez MEK1/2. Powoduje to silniejsze hamowanie sygnalizacji wewnątrzkomórkowej i mniejsze namnażanie komórek guza.

L01XX – Inne leki przeciwnowotworowe

Carfilzomib: Kyprolis (Amgen) w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym, u których wcześniej zastosowano przynajmniej jeden schemat leczenia.

Karfilzomib jest inhibitorem proteasomów z grupy tetrapeptydów epoksyketonowych. Wiąże się wybiórczo i nieodwracalnie z resztą N treoniny na końcu łańcucha zawierającego aktywne miejsca proteasomu 20S, rdzeniowym kompleksem katalitycznym w obrębie proteasomu 26S, ale nie działa lub działa w niewielkim stopniu na proteazy należące do innych klas. W modelach nieklinicznych karfilzomib wykazywał właściwości antyproliferacyjne i proapoptotyczne w nowotworach układu krwiotwórczego. U zwierząt karfilzomib hamował aktywność proteasomów we krwi i w tkankach, a także tempo wzrostu guza w modelach szpiczaka plazmocytowego. W badaniach in vitro wykazano niewielki toksyczny wpływ karfilzomibu na układ nerwowy oraz minimalną reakcję na proteazy inne niż proteasomalne.

Decyzją Komisji Europejskiej z 3 czerwca 2008 karfilzomib został oznaczony jako sierocy produkt leczniczy w podanym wskazaniu, a w okresie od 23 listopada 2015 ma zagwarantowaną 10‑letnią wyłączność rynkową.

 

N – Układ nerwowy

N02 – Leki przeciwbólowe; N02A – Opioidy; N02AB – Pochodne fenylopiperydyny

Fentanyl: Ionsys (Incline Therapeutics) w postaci systemu transdermalnego to aktualnie 12. zarejestrowana marka fentanylu. Do sprzedaży wprowadzono 9 leków: Durogesic (Janssen), od sierpnia 2007 Matrifen (Takeda), od października 2007 Fentanyl Actavis, od sierpnia 2008 Fenta MX (Sandoz) w postaci systemów transdermalnych oraz Fentanyl WZF inj. (Polfa Warszawa), od marca 2009 Effentora (Teva) w postaci tabletek podpoliczkowych, które musują w wilgotnym środowisku ulegając rozpadowi i uwalniając substancję czynną, od września 2011 Instanyl (Takeda) w postaci aerozolu do nosa, od października 2012 PecFent (Archimedes Development) w postaci aerozolu do nosa i od czerwca 2015 Vellofent (Angelini) tabl. podjęzykowe.

System Ionsys jest wskazany w leczeniu ostrego bólu pooperacyjnego o natężeniu umiarkowanym do silnego u dorosłych pacjentów. Jest przeznaczony wyłącznie do stosowania w warunkach szpitalnych. Powinien być uruchamiany wyłącznie przez pacjenta.

System Ionsys składa się z elektronicznego urządzenia sterującego (cyfrowy wyświetlacz, okienko z diodą, umieszczony we wgłębieniu przycisk dawkowania) i zbiorniczka na lek z dwoma hydrożelami. Zbiorniczek z lekiem od strony podłączenia do urządzenia sterującego ma kolor niebieski, a jego czerwona spodnia obudowa zawiera hydrożele, z których jeden zawiera fentanyl. System Ionsys dostarcza 40 μg fentanylu w jednej dawce przez 10 minut, maksymalnie do 240 μg na godzinę (6 dawek, każda podawana przez 10 minut). System Ionsys jest aktywny albo przez 24 godziny od uruchomienia albo aż do podania 80 dawek, zależnie od tego, który warunek zostanie szybciej spełniony, a następnie przestaje działać. Po upływie 24 godzin lub podaniu 80 dawek należy założyć nowy system, jeśli będzie to konieczne.

Fentanyl jest opioidowym lekiem przeciwbólowym wykazującym powinowactwo przede wszystkim do opioidowych receptorów μ, a wykazującym niskie powinowactwo do δ- i κ-receptorów opioidowych. Podstawowym działaniem leczniczym jest zniesienie czucia bólu i uspokojenie. Dodatkowymi działaniami farmakologicznymi są: depresja układu oddechowego, bradykardia, hipotermia, zaparcia, zwężenie źrenic, uzależnienie fizyczne i działanie euforyzujące.

Nie zostały jeszcze wprowadzone na rynek: Breakyl (Meda) w postaci lamelek podpoliczkowych i Fentanyl Pfizer w postaci systemu transdermalnego.

Skreślono z Rejestru: Algogesic (Renantos), Dolforin (Gedeon Richter; lek był obecny na rynku od lipca 2009), Fentagesic (Teva; preparat wprowadzony na rynek od września 2007), Fentanyl Chesi inj. (wprowadzony pierwotnie pod nazwą Fentanyl Torrex), Fentanyl MX Sandoz, Fentanyl Novosis (Acino), Fentanyl Orion, Fentanyl-Ratiopharm (lek był obecny na rynku od kwietnia 2007), Fentanyl Stada, system transdermalny jontoforetyczny Ionsys (Janssen; zarejestrowany centralnie w UE w styczniu 2006 – Komisja Europejska 16 stycznia 2009 zawiesiła pozwolenie na dopuszczenie do obrotu tego preparatu; podmiot odpowiedzialny nie zgłosił wniosku o przedłużenie rejestracji – obecnie produkt przejęła i ponownie zarejestrowała firma Incline Therapeutics), Lunaldin (Gedeon Richter; lek był obecny na rynku od października 2010; preparat zarejestrowany wcześniej przez firmę ProStrakan pod nazwą Rapinyl).

N04 – Leki przeciw chorobie Parkinsona; N04B – Leki dopaminergiczne; N04BA – Dopa i jej pochodne; N04BA02 – Lewodopa i inhibitor dekarboksylazy

Levodopa+carbidopa: Numient (Impax) to 6. zarejestrowana marka leku o podanym składzie, w 4 nowych zestawieniach dawek o zmodyfikowanym uwalnianiu. Na rynek wprowadzono: Nakom mite i Nakom (Sandoz) oraz Sinemet CR (Merck Sharp & Dohme; lek oryginalny). Nie pojawiły się jeszcze w sprzedaży: Dopamar mite i Dopamar (Sandoz), Levodopa + Carbidopa Mylan oraz żel dojelitowy Duodopa (Abbott). Skreślono z Rejestru: Carbidopa + Levodopa Accord (Accord Healthcare), Poldomet (Polpharma) i Levodopa/Carbidopa-1A Pharma.

Lewodopa jest prekursorem dopaminy i jest stosowana w chorobie Parkinsona w celu substytucji dopaminy. Karbidopa jest inhibitorem dekarboksylazy aminokwasów aromatycznych we krwi obwodowej. Zapobiega metabolizowaniu lewodopy do dopaminy w krążeniu obwodowym, co zapewnia dotarcie większej ilości lewodopy do mózgu, gdzie dopamina wywiera działanie lecznicze. Przy podawaniu w skojarzeniu z karbidopą można stosować niższe dawki lewodopy, co ogranicza występowanie i nasilenie działań niepożądanych w układzie obwodowym.

N05 – Leki psychotropowe; N05A – Leki neuroleptyczne; N05AX – Inne leki neuroleptyczne

Aripiprazole: Aripiprazole Accord (Accord Healthcare) to 16. zarejestrowana marka arypiprazolu (także w listopadzie 2015 zarejestrowano w Polsce kolejne 3 marki arypiprazolu: Aripiprazole Teva, Aripiprazole +pharma i Aprizexen). Do sprzedaży wprowadzono 8 marek: Abilify (Otsuka; lek oryginalny) w postaci iniekcji o standardowym uwalnianiu oraz postaci doustnych, od września 2014 Abilify Maintena w postaci iniekcji o przedłużonym uwalnianiu, od kwietnia 2015 Aryzalera (Krka), od sierpnia 2015 Aribit (Medana Pharma), od września 2015 Apra (Adamed) oraz od października 2015 Aripiprazole Sandoz, Aripiprazole SymPhar, Arypiprazol Glenmark i Asduter (Vipharm).

Nie pojawiły się jeszcze na rynku: Aripilek (Lekam), Aripiprazole Zentiva, Aripiprazole Pharmathen, Explemed i Explemed Rapid (Proterapia), Lemilvo (Actavis), Preheftari (Actavis), Restigulin (Gedeon Richter Polska).

Aripiprazole Accord jest wskazany: do leczenia schizofrenii u dorosłych i u młodzieży w wieku 15 lat i starszej; w leczeniu epizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I oraz w zapobieganiu nowym epizodom maniakalnym u dorosłych, u których występują głównie epizody maniakalne i którzy odpowiadają na leczenie arypiprazolem; w leczeniu epizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I u młodzieży w wieku 13 lat i starszej, w leczeniu trwającym do 12 tygodni.

Uważa się, że skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii i zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I jest związana ze skojarzonym działaniem częściowo agonistycznym wobec receptora dopaminowego D₂ i receptora serotoninowego 5-HT_1a oraz z działaniem antagonistycznym wobec receptora serotoninowego 5-HT_2a. W warunkach in vitro arypiprazol wykazuje silne powinowactwo do receptorów dopaminowych D₂ i D₃, serotoninowych 5HT_1a i 5HT_2a oraz umiarkowane powinowactwo do receptorów dopaminowych D₄, serotoninowych 5HT_2c i 5HT₇, a także adrenergicznych alfa-1 i histaminowych H₁. Arypiprazol wykazuje także umiarkowane powinowactwo do miejsc wychwytu zwrotnego serotoniny, nie wykazuje natomiast istotnego powinowactwa do cholinergicznych receptorów muskarynowych.

 

R – Układ oddechowy

R07/R07A/R07AX – Inne preparaty działające na układ oddechowy

Ivacaftor+lumacaftor: Orkambi (Vertex) wskazany jest w leczeniu mukowiscydozy (ang. cystic fibrosis, CF) u pacjentów w wieku 12 lat i starszych z homozygotyczną mutacją F508del genu CFTR.

Białko CFTR (ang. Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator – błonowy regulator przewodnictwa) tworzy kanał chlorkowy i obecne jest na powierzchni komórek epitelialnych wielu narządów. Mutacja F508del wpływa na białko CFTR na wiele sposobów, przede wszystkim zaburzając przetwarzanie białek i transport komórkowy, co prowadzi do zmniejszenia ilości białka CFTR na powierzchni komórki. Białko F508del-CFTR, które w niewielkiej ilości dociera do powierzchni komórki, charakteryzuje się niewielkim prawdopodobieństwem otwarcia kanału (upośledzone bramkowanie kanału). Lumakaftor jest substancją korygującą białko CFTR, która działa bezpośrednio na białko F508del-CFTR, usprawniając przetwarzanie i transport komórkowy białka, dzięki czemu zwiększa się ilość funkcjonalnego białka CFTR na powierzchni komórki. Iwakaftor jest substancją wzmacniającą działanie białka CFTR, która nasila transport jonów chlorkowych poprzez zwiększenie prawdopodobieństwa otwarcia kanału (lub bramkowania), który tworzy białko CFTR na powierzchni komórki. Wynikiem skojarzonego działania lumakaftoru i iwakaftoru jest zwiększenie ilości oraz nasilenie działania białka F508del-CFTR na powierzchni komórki, czego skutkiem jest zwiększony transport jonów chlorkowych. Dokładne mechanizmy, za pomocą których lumakaftor usprawnia przetwarzanie i transport komórkowy białka F508del-CFTR, a iwakaftor wzmacnia działanie białka F508del-CFTR, nie zostały poznane.

 

V – Preparaty różne

V03/V03A – Pozostałe środki stosowane w lecznictwie; V03AB – Środki odtruwające

Idarucizumab: Praxbind (Boehringer Ingelheim) jest swoistym środkiem odwracającym działanie dabigatranu i jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów leczonych produktem leczniczym Pradaxa (eteksylan dabigatranu) w sytuacjach, w których konieczne jest szybkie odwrócenie jego działania przeciwzakrzepowego: w razie nieplanowanego zabiegu chirurgicznego/zabiegów w trybie nagłym lub w razie zagrażającego życiu lub nieopanowanego krwawienia.

Idarucyzumab jest swoistym środkiem odwracającym działanie dabigatranu, wytwarzanym metodą rekombinacji DNA z komórek jajnika chomika chińskiego. Jest to fragment humanizowanego przeciwciała monoklonalnego (Fab), który wiąże się z dabigatranem z bardzo dużym powinowactwem, około 300 razy silniejszym, niż powinowactwo wiązania dabigatranu do trombiny. Kompleks idarucyzumab-dabigatran charakteryzuje się dużą szybkością wiązania i skrajnie małą szybkością rozpadu, dzięki czemu kompleks jest bardzo stabilny. Idarucyzumab silnie i swoiście wiąże się z dabigatranem i jego metabolitami i neutralizuje ich działanie przeciwzakrzepowe.

Niektóre decyzje porejestracyjne Komisji Europejskiej:

• decyzja z 20 XI 2015 realizująca wyrok sądowy z 11 VI 2015 i wydająca ponownie, w wyjątkowych okolicznościach, pozwolenie na wprowadzenie do obrotu sierocego produktu leczniczego Kolbam (Retrophin Europe), zarejestrowanego pierwotnie 4 IV 2014 pod nazwą Kwas cholowy FGK (substancja czynna: kwas cholowy, klasa A05AA), a wycofanego z unijnego Rejestru w VII 2015. Istnieją w danym przypadku okoliczności wyjątkowe, polegające na tym, że przy obecnym stanie wiedzy naukowej nie można udzielić wyczerpującej informacji o skuteczności i bezpieczeństwie produktu leczniczego, o którym mowa, w normalnych warunkach stosowania, które to okoliczności uzasadniają uzależnienie wydania pozwolenia, o które złożono wniosek, od spełnienia pewnych wymagań, określonych w załączniku II do pozwolenia;

• decyzja z 30 XI 2015 dotycząca wycofania, na wniosek posiadacza z 5 XI 2015, pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego stosowanego u ludzi Nivolumab BMS (Bristol-Myers Squibb), zarejestrowanego 20 VII 2015 – substancja czynna: niwolumab, klasa L01XC.

 

 

Kierownik Działu Informacji o Produktach

Administrator Farmaceutycznej Bazy Danych

IMS Health

2015-12-29

Krajowa Baza Produktów Ochrony Zdrowia (KBPOZ)

 

Źródła:

– klasyfikacja ATC i nomenklatura nazw substancji czynnych na podstawie opracowania WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (“Guidelines for ATC Classification and DDD assignment 2015”, Oslo 2014; “ATC Index with DDDs 2015”, Oslo 2014), ze zmianami i uzupełnieniami mającymi zastosowanie od stycznia 2015 – tłumaczenie własne;

– informacje rejestracyjne: “Community register of medicinal products for human use”; “Community list of not active medicinal products for human use”;

– informacje o wprowadzeniu produktu na rynek w Polsce: dane IMS Health;

– opisy wskazań i mechanizmów działania: Charakterystyki Produktów Leczniczych;

– pozostałe opinie i komentarze: autorskie.