W sierpniu 2017 r. Komisja Europejska w ramach procedury centralnej wydała 5 decyzji o dopuszczeniu do obrotu nowych produktów leczniczych przeznaczonych do stosowania u ludzi. Dotyczą one 2 nowych substancji czynnych (rybocyklib, tiwozanib) i 3 substancji czynnych już stosowanych w lecznictwie. Produkty omówiono w ramach klasy ATC według WHO oraz substancji czynnej preparatów z uwzględnieniem wskazań i mechanizmu działania według Charakterystyki Produktu Leczniczego, pomijając inne szczegóły, które można znaleźć w witrynie internetowej Europejskiej Agencji Produktów Leczniczych (http://www.ema.europa.eu).

 

A – Przewód pokarmowy i metabolizm

A16/A16A – Pozostałe produkty działające na przewód pokarmowy i metabolizm; A16AX – Różne środki działające na przewód pokarmowy i metabolizm

Nitisinone: Nitisinone MendeliKABS to 2. zarejestrowana marka nityzynonu. Do sprzedaży wprowadzono Orfadin (Swedish Orphan BioVitrum), który w okresie od 24 lutego 2005 do 24 lutego 2015 miał zagwarantowaną wyłączność rynkową jako lek sierocy.

Leki są wskazane w leczeniu pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży (we wszystkich grupach wiekowych) z potwierdzoną diagnozą dziedzicznej tyrozynemii typ 1 (HT-1, ang. hereditary tyrosinemia) równocześnie z dietą ograniczającą spożycie tyrozyny i fenyloalaniny.

Zaburzenie biochemiczne w dziedzicznej tyrozynemii typu 1 (HT-1) polega na braku hydrolazy fumaryloacetooctanu – końcowego enzymu na szlaku katabolicznym tyrozyny. Nityzynon jest konkurencyjnym inhibitorem dioksygenazy 4‑hydroksyfenylopirogronianu – enzymu, który poprzedza hydrolazę fumaryloacetooctanu w szlaku katabolicznym tyrozyny. Hamując normalny katabolizm tyrozyny u pacjentów z HT-1, nityzynon przeciwdziała kumulacji toksycznych półproduktów – maleiloacetooctanu i fumaryloacetooctanu. U pacjentów z HT-1 te półprodukty zostają zamienione na toksyczne metabolity bursztynyloaceton i bursztynyloacetooctan. Bursztynyloaceton hamuje szlak syntezy porfiryny prowadząc do kumulacji kwasu 5-aminolewulinowego.

 

L – Leki przeciwnowotworowe i wpływające na układ odpornościowy

L01 – Leki przeciwnowotworowe;

L01B – Antymetabolity; L01BB – Analogi puryny

Cladribine: Mavenclad (Merck Serono) to 3. zarejestrowana marka kladrybiny, w tym aktualnie 1. marka doustna. Do sprzedaży wprowadzono iniekcje Biodribin (Instytut Biotechnologii i Antybiotyków). Nie pojawił się jeszcze w sprzedaży Litak (Lipomed).

Mavenclad jest wskazany do stosowania u dorosłych w leczeniu rzutowej postaci stwardnienia rozsianego (ang. multiple sclerosis, MS) o dużej aktywności, potwierdzonej objawami klinicznymi lub wynikami diagnostyki obrazowej (MRI).

Kladrybina jest nukleozydowym analogiem deoksyadenozyny. Podstawienie chloru w pierścieniu purynowym chroni kladrybinę przed rozkładem przez deaminazę adenozynową, wydłużając czas przebywania proleku kladrybiny w komórkach. Późniejsza fosforylacja kladrybiny do jej aktywnej postaci trifosforanowej, trifosforanu 2-chlorodeoksyadenozyny (Cd-ATP), zachodzi szczególnie skutecznie w limfocytach, ze względu na konstytutywnie wysoką aktywność kinazy deoksycytydynowej (DCK) i względnie niską aktywność 5’-nukleotydazy (5’-NTazy). Wysoka proporcja DCK do 5′-NTazy sprzyja gromadzeniu się Cd-ATP, przez co limfocyty są szczególnie podatne na śmierć komórek. W wyniku niższej proporcji DCK/5′-NTazy, oddziaływanie na inne komórki pochodzące ze szpiku kostnego jest mniejsze niż na limfocyty. DCK jest enzymem, od którego zależy szybkość przemiany proleku kladrybiny w jej aktywną postać trifosforanową, co prowadzi do wybiórczej deplecji dzielących się i niedzielących się limfocytów T i B. Pierwotny mechanizm działania Cd-ATP indukujący apoptozę ma bezpośredni i pośredni wpływ na syntezę DNA i czynność mitochondriów. W dzielących się komórkach Cd-ATP zakłóca syntezę DNA poprzez hamowanie reduktazy rybonukleotydowej i konkuruje z trifosforanem deoksyadenozyny o włączenie do DNA przez polimerazy DNA. W komórkach spoczynkowych kladrybina powoduje jednoniciowe pęknięcia DNA, szybkie zużycie dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego, deplecję ATP i śmierć komórki. Dostępne są dowody, że kladrybina może również powodować bezpośrednią apoptozę zależną i niezależną od kaspaz, poprzez uwalnianie cytochromu C i czynnika indukującego apoptozę do cytozolu niedzielących się komórek.

Patologia stwardnienia rozsianego obejmuje złożony łańcuch zdarzeń, w których kluczową rolę ogrywają różne rodzaje komórek układu immunologicznego, w tym autoreaktywne limfocyty T i B. Mechanizm działania kladrybiny w leczeniu stwardnienia rozsianego nie jest w pełni wyjaśniony, ale uważa się, że jej główne działanie na limfocyty B i T przerywa kaskadę zdarzeń w układzie immunologicznym mających kluczowe znaczenie w stwardnieniu rozsianym. Różnice w poziomach ekspresji DCK i 5′-NTazy między podtypami komórek układu immunologicznego mogą wyjaśniać różnice we wrażliwości komórek układu immunologicznego na kladrybinę. Ze względu na różne poziomy ekspresji, wpływ na komórki wrodzonego układu odpornościowego jest mniejszy niż na komórki adaptacyjnego układu immunologicznego.

Leki iniekcyjne mają inne wskazania. Biodribin jest stosowany w leczeniu białaczki włochatokomórkowej w każdym stadium choroby, a także przewlekłej białaczki limfatycznej i chłoniaków nieziarniczych o małym stopniu złośliwości w przypadkach pierwotnie lub wtórnie opornych na leczenie innymi cytostatykami. Lek sierocy Litak jest wskazany w leczeniu białaczki włochatokomórkowej.

L01X – Inne leki przeciwnowotworowe; L01XE – Inhibitory kinazy białkowej

Ribociclib: Kisqali (Novartis Europharm) w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy jest wskazany do stosowania w leczeniu kobiet po menopauzie chorych na miejscowo zaawansowanego lub uogólnionego raka piersi z obecnością receptorów hormonalnych (ang. hormone receptor positive, HR), bez nadekspresji receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (ang. human epidermal growth factor receptor 2, HER2) jako leczenie hormonalne pierwszego rzutu.

Rybocyklib jest selektywnym inhibitorem kinaz zależnych od cyklin (ang. cyclin-dependent kinase, CDK) 4 i 6, powodując, że wartość ich 50% zahamowania (IC₅₀) wynosi odpowiednio 0,01 (4,3 ng/ml) i 0,039 μM (16,9 ng/ml) w badaniach biochemicznych. Wymienione kinazy są aktywowane po związaniu z D-cyklinami i odgrywają kluczową rolę w szlakach sygnałowych prowadzących do progresji cyklu komórkowego i proliferacji komórek. Kompleks cyklina D-CDK4/6 reguluje postęp cyklu komórkowego poprzez fosforylację białka retinoblastomy (ang. retinoblastoma protein, pRb). W warunkach in vitro rybocyklib zmniejszał fosforylację białka pRb prowadząc do zatrzymania fazy G1 cyklu komórkowego i zmniejszając proliferację linii komórkowych raka piersi. W warunkach in vivo monoterapia rybocyklibem prowadziła do regresji guza, co korelowało z zahamowaniem fosforylacji białka pRb. Badania in vivo wykorzystujące model heteroprzeszczepu raka piersi z receptorami estrogenowymi pochodzącego od pacjentów, z leczeniem skojarzonym rybocyklibem i lekami antyestrogenowymi (tj. letrozolem) prowadziły do większego zahamowania wzrostu guza z podtrzymaniem regresji guza i opóźnieniem jego ponownego wzrostu po zaprzestaniu podawania leków w porównaniu ze stosowaniem każdej z tych substancji osobno. W przypadku badań panelu linii komórkowych raka piersi o znanym statusie receptorów estrogenowych, rybocyklib okazał się bardziej skuteczny w liniach komórek raka piersi z receptorami estrogenowymi niż w liniach bez receptorów estrogenowych.

Tivozanib: Fotivda (EUSA Pharma) jest wskazany jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentów dorosłych z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym oraz u pacjentów dorosłych bez wcześniejszej inhibicji szlaku VEGFR (ang. vascular endothelial growth factor receptor) i mTOR (ang. mammalian target of rapamycin) z dalszą progresją choroby po jednej wcześniejszej terapii zaawansowanego raka nerkowokomórkowego z zastosowaniem cytokiny.

Tiwozanib silnie i selektywnie blokuje wszystkie 3 receptory naczyniowego śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGFR), a w badaniach in vitro stwierdzono, że blokuje indukowane przez VEGF (ang. vascular endothelial growth factor) reakcje biochemiczne i biologiczne, w tym wywołaną przez ligand VEGF fosforylację wszystkich trzech VEGFR 1, 2 i 3, a także proliferację ludzkich komórek śródbłonka. Następną najbardziej silnie hamowaną kinazę stanowi c-kit, jest ona jednak 8-krotnie mniej podatna na inihibicję przez tiwozanib, niż VEGFR 1, 2 i 3. VEGF stanowi silny czynnik aktywacji mitogenezy, odgrywający kluczową rolę w angiogenezie oraz przepuszczalności naczyniowej tkanek nowotworowych. Poprzez zablokowanie aktywacji VEGFR wywoływanej przez VEGF, tiwozanib hamuje angiogenezę i przepuszczalność naczyniową tkanek nowotworowych, co w badaniach in vivo prowadziło do hamowania wzrostu guza.

L04/L04A – Leki hamujące układ odpornościowy; L04AB – Inhibitory czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF-α)

Adalimumab: Imraldi (Amgen) to lek biopodobny, 4. zarejestrowana marka adalimumabu. Do sprzedaży wprowadzono lek oryginalny Humira (AbbVie). Nie pojawiły się jeszcze na rynku w Polsce Amgevita i Solymbic (oba: Amgen).

 

 

 

Opracowanie: dr n. farm. Jarosław Filipek

Kierownik Działu Informacji o Produktach

Administrator Farmaceutycznej Bazy Danych

 

 

2017-09-15

Krajowa Baza Produktów Ochrony Zdrowia (KBPOZ)

Źródła:

– klasyfikacja ATC i nomenklatura nazw substancji czynnych na podstawie opracowania WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (“Guidelines for ATC Classification and DDD assignment 2017”, Oslo 2016; “ATC Index with DDDs 2017”, Oslo 2016), ze zmianami i uzupełnieniami mającymi zastosowanie w roku 2017 – tłumaczenie własne;

– informacje rejestracyjne: “Community register of medicinal products for human use”; “Community list of not active medicinal products for human use”;

– informacje o wprowadzeniu produktu na rynek w Polsce: dane QuintilesIMS;

– opisy wskazań i mechanizmów działania: Charakterystyki Produktów Leczniczych;

– pozostałe opinie i komentarze: autorskie.