05.2014 – UE – nowe rejestracje.

NOWE REJESTRACJE – UE

MAJ 2014

 

W maju 2014 r. Komisja Europejska w ramach procedury centralnej wydała 8 decyzji o dopuszczeniu do obrotu nowych produktów leczniczych przeznaczonych do stosowania u ludzi. Dotyczą one 4 nowych substancji czynnych (empagliflozyna, siltuksymab – oznaczony jako lek sierocy, symeprewir, wedolizumab) i 4 substancji czynnych stosowanych już w lecznictwie. Produkty omówiono w ramach klasy ATC według WHO oraz substancji czynnej preparatu z uwzględnieniem wskazań i mechanizmu działania według Charakterystyki Produktu Leczniczego, pomijając inne szczegóły, które można znaleźć w witrynie internetowej Europejskiej Agencji Produktów Leczniczych (http://www.ema.europa.eu).

 

A – Przewód pokarmowy i metabolizm

A10 – Leki stosowane w cukrzycy; A10B – Leki obniżające poziom glukozy we krwi, z wyłączeniem insulin; A10BX – Inne leki obniżające poziom glukozy we krwi, z wyłączeniem insulin

Empagliflozin: Jardiance (Boehringer Ingelheim) jest wskazany do stosowania u dorosłych w leczeniu cukrzycy typu 2 w celu poprawy kontroli glikemii, jako: monoterapia w sytuacji, w której sama dieta i ćwiczenia fizyczne nie zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii u pacjentów, u których nie można stosować metforminy z powodu jej nietolerancji; terapia skojarzona z innymi hipoglikemizującymi produktami leczniczymi włącznie z insuliną, w sytuacji, w której ich stosowanie w połączeniu z dietą i ćwiczeniami fizycznymi nie zapewnia uzyskania odpowiedniej kontroli glikemii.

Empagliflozyna jest odwracalnym, silnym (IC₅₀ wynosi 1,3 nmol) i selektywnym konkurencyjnym inhibitorem kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2, ang. Sodium Glucose Linked Transporter 2). Empagliflozyna nie hamuje innych transporterów glukozy ważnych dla transportu glukozy do tkanek obwodowych i jest 5000 razy bardziej selektywna wobec SGLT2 niż wobec SGLT1, głównego transportera odpowiedzialnego za wchłanianie glukozy z jelita. SGLT2 ulega dużej ekspresji w nerkach, natomiast jego ekspresja w innych tkankach jest mała lub zerowa. Odpowiedzialny jest, jako najważniejszy transporter, za resorpcję glukozy z przesączu kłębuszkowego z powrotem do krwiobiegu. U pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią większa ilość glukozy ulega filtracji i resorpcji. Empagliflozyna poprawia kontrolę glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2 przez zmniejszanie wchłaniania zwrotnego glukozy w nerkach. Ilość glukozy usuniętej przez nerki przez taki mechanizm wydalania z moczem zależy od stężenia glukozy we krwi oraz wartości współczynnika przesączania kłębuszkowego (GFR, ang. Glomerular Filtration Rate). Hamowanie SGLT2 u pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią powoduje wydalanie nadmiaru glukozy z moczem. U pacjentów z cukrzycą typu 2 wydalanie glukozy z moczem zwiększa się natychmiast po podaniu pierwszej dawki empagliflozyny i utrzymuje się przez 24-godzinny okres pomiędzy kolejnymi dawkami. Zwiększone wydalanie glukozy z moczem utrzymywało się na koniec 4-tygodniowego okresu leczenia, osiągając przeciętnie około 78 g/dobę. Zwiększone wydalanie glukozy z moczem powodowało natychmiastowe zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu pacjentów z cukrzycą typu 2. Empagliflozyna poprawia stężenie glukozy w osoczu zarówno na czczo, jak i po posiłku. Mechanizm działania empagliflozyny jest niezależny od czynności komórek beta i działania insuliny, w związku z czym wiąże się z małym ryzykiem hipoglikemii. Zaobserwowano poprawę zastępczych wskaźników oceny czynności komórek beta, w tym modelu oceny homeostazy (HOMA-β, ang. Homeostasis Model Assessment–β). Ponadto wydalanie glukozy z moczem wywoływało utratę kalorii, co wiązało się z ubytkiem tkanki tłuszczonej i zmniejszeniem masy ciała. Glukozuria obserwowana przy leczeniu empagliflozyną wiąże się z łagodną diurezą, co może przyczynić się do trwałego i umiarkowanego zmniejszenia ciśnienia krwi.

 

J – Leki przeciwzakaźne działające ogólnie

J05 – Leki przeciwwirusowe działające ogólnie; J05A – Bezpośrednio działające leki przeciwwirusowe;

J05AE – Inhibitory proteazy

Simeprevir: Olysia (Janssen-Cilag) w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi jest wskazany w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C (WZW C) u dorosłych pacjentów. Produktu Olysio nie wolno podawać w monoterapii, lecz w skojarzeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną lub z sofosbuwirem i ewentualnie rybawiryną.

Symeprewir jest specyficznym inhibitorem proteazy serynowej HCV NS3/4A, która jest enzymem kluczowym dla replikacji wirusa. W testach biochemicznych, symeprewir hamował aktywność proteolityczną rekombinantów proteaz HCV NS3/4A genotypów 1a i 1b, z medianami wartości Ki wynoszącymi odpowiednio 0,5 nM i 1,4 nM. W warunkach in vitro skojarzenie symeprewiru z interferonem, rybawiryną, inhibitorami NS5A lub NS5B powodowało działania addytywne lub synergistyczne.

J05AH – Inhibitory neuraminidazy

Oseltamivir: Ebilfumin (Actavis) jest zalecany do leczenia grypy i jej zapobiegania. Wskazaniem jest leczenie grypy u pacjentów w wieku jednego roku i starszych, u których występują objawy typowe dla grypy, kiedy wirus grypy krąży w danym środowisku. Skuteczność leczenia wykazano wtedy, gdy rozpoczyna się je w ciągu dwóch dni od wystąpienia pierwszych objawów. Wskazanie to potwierdzono w badaniach klinicznych naturalnie występujących przypadków grypy, wśród których dominowało zakażenie wirusem grypy A. Ebilfumin jest wskazany także w leczeniu niemowląt w wieku poniżej 1 roku podczas pandemii grypy. Lekarz prowadzący dla dobra dziecka powinien brać pod uwagę patogenność krążącego szczepu i stan zdrowia pacjenta. Wskazaniem jest zapobieganie grypie po ekspozycji u osób w wieku 1 roku lub starszych po kontakcie z przypadkiem klinicznie rozpoznanej grypy, kiedy wirus grypy występuje w danym środowisku. Właściwe stosowanie produktu Ebilfumin do zapobiegania grypie powinno wynikać z indywidualnej analizy każdego przypadku, uwzględniającej okoliczności i specyfikę populacji wymagającej ochrony. W wyjątkowych sytuacjach (np. w przypadku, gdy szczepy krążące nie odpowiadają szczepom wirusa zawartym w szczepionce lub w przypadku pandemii) można rozważyć sezonową profilaktykę u osób w wieku jednego roku lub starszych. Ebilfumin jest wskazany ponadto do zapobiegania grypie po ekspozycji u niemowląt w wieku poniżej 1 roku podczas pandemii grypy. Ebilfumin nie zastępuje szczepienia przeciw grypie.

Fosforan oseltamiwiru jest prolekiem aktywnego metabolitu – karboksylanu oseltamiwiru. Ten aktywny metabolit jest selektywnym inhibitorem enzymów neuraminidazowych wirusa grypy, które są glikoproteinami występującymi na powierzchni wirionu. Aktywność neuraminidazy wirusowej ma istotny wpływ zarówno na wniknięcie cząstki wirusa do niezakażonych komórek, jak i na uwolnienie świeżo wytworzonych cząstek wirusa z zakażonych komórek i dalsze rozprzestrzenianie się zakaźnych wirusów w organizmie. Karboksylan oseltamiwiru in vitro hamuje neuraminidazy wirusa grypy typu A i B. Fosforan oseltamiwiru hamuje zakażenie wirusem grypy i replikację in vitro. In vivo na modelach zwierzęcych, przy ekspozycji na lek antywirusowy podobnej do tej, jaką osiąga się u człowieka podając 75 mg dwa razy na dobę, oseltamiwir podawany doustnie hamuje replikację i patogenność wirusa grypy A i B. Aktywność przeciwwirusowa oseltamiwiru wobec grypy A i B została poparta wynikami badań nad doświadczalnym narażeniem na zakażenie zdrowych ochotników.

Ebilfumin jest 1. zarejestrowanym lekiem generycznym oseltamiwiru. Na rynek wprowadzono lek oryginalny Tamiflu (Roche).

 

L – Leki przeciwnowotworowe i wpływające na układ odpornościowy

L04/L04A – Leki hamujące układ odpornościowy;

L04AA – Selektywne leki hamujące układ odpornościowy

Vedolizumab: Entyvio (Takeda) jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z czynnym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim lub z chorobą Leśniowskiego-Crohna o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim, którzy nie reagują wystarczająco, przestali reagować na leczenie lub nie tolerują leczenia konwencjonalnego lub antagonistami czynnika martwicy nowotworów-alfa (TNFα).

Wedolizumab jest selektywnym wobec jelit biologicznym produktem immunosupresyjnym. Jest to humanizowane przeciwciało monoklonalne IgG1 wytwarzane przez komórki jajnika chomika chińskiego, które wiąże się swoiście z integryną α4β7, która ulega preferencyjnej ekspresji na wychwytywanych w jelitach pomocniczych limfocytach T. Wedolizumab, wiążąc się z α4β7 na odpowiednich limfocytach, hamuje ich przyleganie do cząsteczki adhezyjnej MAdCAM-1 (ang. mucosal addressin cell adhesion molecule-1), ale nie do cząsteczki adhezyjnej VCAM-1 (ang. vascular cell adhesion molecule-1). MAdCAM-1 ulega ekspresji głównie na komórkach śródbłonka naczyń jelita i odgrywa zasadniczą rolę w zatrzymywaniu limfocytów T w obrębie błony śluzowej przewodu pokarmowego. Wedolizumab nie wiąże się, ani nie hamuje działania integryny α4β1 i αEβ7. Integryna α4β7 ulega ekspresji na dowolnej populacji pomocniczych limfocytów T pamięci, które preferencyjnie migrują do przewodu pokarmowego i wywołują stan zapalny charakterystyczny dla wrzodziejącego zapalenia jelita grubego i choroby Leśniowskiego-Crohna. Obie te choroby są przewlekłymi chorobami zapalnymi przewodu pokarmowego o podłożu immunologicznym.

Wedolizumab zmniejsza stan zapalny przewodu pokarmowego u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Hamowanie interakcji integryny α4β7 z MAdCAM-1 przez wedolizumab zapobiega przenikaniu pomocniczych limfocytów T pamięci, wychwytywanych w jelitach przez śródbłonek naczyń, do tkanki miąższowej u małp naczelnych i powoduje odwracalne, 3-krotne zwiększenie liczby tych komórek we krwi obwodowej. Mysi prekursor wedolizumabu łagodził stan zapalny przewodu pokarmowego w zapaleniu jelita grubego u tamaryny białoczubej, stanowiącym model wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. U zdrowych ochotników, pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego lub chorobą Leśniowskiego-Crohna wedolizumab nie powoduje zwiększenia liczby neutrofili, bazofili, eozynofili, pomocniczych limfocytów B, cytotoksycznych limfocytów T, łącznie wszystkich pomocniczych limfocytów T, monocytów ani komórek NK (ang. natural killer) we krwi obwodowej. Nie powoduje też widocznej leukocytozy.

W doświadczalnym autoimmunologicznym zapaleniu mózgu i rdzenia u małp naczelnych, stanowiącym model stwardnienia rozsianego, wedolizumab nie wpływał na nadzór imunologiczny oraz odczyn zapalny w ośrodkowym układzie nerwowym. Wedolizumab nie wpływał na odpowiedź immunologiczną prowokowaną antygenem w skórze właściwej i mięśniach. Z drugiej strony wedolizumab hamował odpowiedź immunologiczną na prowokację antygenem w przewodzie pokarmowym u zdrowych ochotników.

L04AC – Inhibitory interleukiny

Siltuximab: Sylvant (Janssen-Cilag) jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z wieloogniskową chorobą Castleman’a (ang. multicentric Castleman’s disease, MCD) niezakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) ani ludzkim wirusem opryszczki-8 (HHV-8).

Siltuksymab to chimeryczna ludzko-mysia immunoglobulina G1κ (IgG1κ) -przeciwciało monoklonalne wytwarzane za pomocą technologii rekombinacji DNA w linii komórkowej z jajników chomika chińskiego (CHO). Siltuksymab tworzy stabilne kompleksy z wysokim powinowactwem do rozpuszczalnej biologicznie czynnej formy ludzkiej IL-6. Siltuksymab zapobiega wiązaniu się ludzkiej IL-6 z zarówno rozpuszczonymi jak i błonowymi receptorami IL-6 (IL-6R), co hamuje tworzenie się heksamerycznego kompleksu sygnałowego gp130 na powierzchni komórki. Interleukina-6 jest plejotropową prozapalną cytokiną produkowaną przez wiele rodzajów komórek, w tym komórki T i B, limfocyty, monocyty i fibroblasty oraz komórki nowotworów. IL-6 bierze udział w różnych procesach fizjologicznych takich jak indukcja wydzielania immunoglobulin, inicjowanie syntezy białek ostrej fazy w wątrobie i stymulowanie proliferacji i różnicowania prekursorów komórek hematopoezy. Nadprodukcja IL-6 w przewlekłych chorobach i nowotworach złośliwych wiąże się niedokrwistością i kacheksją i przypuszczalnie odgrywa kluczową rolę w pobudzaniu proliferacji komórek osocza i ujawnianiu się objawów układowych u pacjentów z CD.

Siltuksymab został oznaczony jako sierocy produkt leczniczy decyzją Komisji Europejskiej z 30 listopada 2007.

 

R – Układ oddechowy

R03 – Leki stosowane w obturacyjnych chorobach dróg oddechowych; R03A – Leki adrenergiczne, preparaty wziewne;

R03AK – Leki adrenergiczne w połączeniach z kortykosteroidami lub innymi lekami, z wyłączeniem leków antycholinergicznych; R03AK10 – Wilanterol i furoinian flutikazonu

Vilanterol+fluticasone furoate: Revinty Ellipta (Glaxo) to 2. zarejestrowany lek o podanym składzie. W listopadzie 2013 zarejestrowano Relvar Ellipta (Glaxo).

Revinty Ellipta jest wskazany do systematycznego leczenia astmy u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i powyżej, gdy zalecane jest jednoczesne stosowanie długo działającego beta₂-mimetyku i wziewnego kortykosteroidu, u pacjentów z niewystarczającą kontrolą astmy mimo stosowania kortykosteroidu wziewnego oraz krótko działającego beta₂-mimetyku, stosowanego doraźnie. Revinty Ellipta jest także wskazany w objawowym leczeniu dorosłych z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) z natężoną objętością wydechową pierwszosekundową FEV₁<70% wartości należnej (po podaniu leku rozszerzającego oskrzela), z zaostrzeniami w wywiadzie pomimo regularnego leczenia lekami rozszerzającymi oskrzela.

Furoinian flutykazonu jest syntetycznym, trójfluorowanym kortykosteroidem o silnym działaniu przeciwzapalnym. Dokładny mechanizm działania furoinianu flutykazonu na objawy astmy i POChP nie jest znany. Wykazano, że kortykosteroidy mają szeroki zakres działań na wiele rodzajów komórek (np. eozynofile, makrofagi, limfocyty) i mediatorów (np. cytokin i chemokin biorących udział w reakcji zapalnej).

Trifenylooctan wilanterolu jest selektywnym, długo działającym agonistą receptora beta₂ (LABA). Farmakologiczne działania agonistów receptorów beta₂‑adrenergicznych, w tym trifenylooctanu wilanterolu, przynajmniej w części wynikają z pobudzenia wewnątrzkomórkowego enzymu cyklazy adenylowej, który katalizuje konwersję adenozyno-trójfosforanu (ATP) do cyklicznego adenozyno-3′,5′-monofosforanu (cyklicznego AMP). Zwiększone stężenie cyklicznego AMP powoduje rozluźnienie mięśni gładkich oskrzeli i hamowanie uwalniania mediatorów wczesnej fazy reakcji alergicznej z komórek, zwłaszcza z komórek tucznych.

Między kortykosteroidami i LABA występują oddziaływania na poziomie molekularnym, w wyniku których steroidy aktywują gen receptora beta₂, zwiększając wrażliwość i liczbę receptorów, a LABA wstępnie aktywują receptor glikokortykosteroidowy dla dalszej aktywacji w obecności steroidu, i nasilają translokację do jądra komórki. Te synergiczne interakcje znajdują odzwierciedlenie w zwiększonym działaniu przeciwzapalnym, co wykazano in vitro i in vivo dla różnych komórek zapalnych związanych z patofizjologią zarówno astmy, jak i POChP. Badania biopsyjne dróg oddechowych z zastosowaniem furoinianu flutykazonu i wilanterolu również wykazały synergię między kortykosteroidami i LABA po zastosowaniu leczniczych dawek leków u pacjentów z POChP.

R03AL – Leki adrenergiczne w połączeniach z lekami antycholinergicznymi; R03AL03 – Wilanterol i bromek umeklidynium

Vilanterol+umeclidinium bromide: Anoro i Laventair (oba: Glaxo) są wskazane do podtrzymującego leczenia rozszerzającego oskrzela w celu łagodzenia objawów u dorosłych pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP).

Umeklidynium z wilanterolem to skojarzenie wziewnego długo działającego antagonisty receptora muskarynowego z wziewnym długo działającym agonistą receptora beta₂-adrenergicznego. Po inhalacji przez usta obie substancje, działając miejscowo w drogach oddechowych, w odrębnych mechanizmach powodują rozszerzenie oskrzeli.

Umeklidynium jest długo działającym antagonistą receptora muskarynowego (określanym również jako lek przeciwcholinergiczny). Jest pochodną chinuklidyny, z aktywnością wobec różnych podtypów receptora muskarynowego. Mechanizm działania rozszerzającego oskrzela umeklidynium polega na kompetycyjnym hamowaniu wiązania acetylocholiny z receptorami muskarynowymi w mięśniach gładkich dróg oddechowych. Umeklidynium wykazuje in vitro powolną odwracalność wobec podtypu M3 ludzkiego receptora muskarynowego i długi okres działania w warunkach in vivo, gdy podawany był bezpośrednio do płuc w modelach przedklinicznych.

Wilanterol jest wybiórczym, długo działającym agonistą receptora beta₂-adrenergicznego. Farmakologiczne działania agonistów receptora beta₂-adrenergicznego, w tym wilanterolu, przynajmniej w części polegają na stymulacji wewnątrzkomórkowego enzymu cyklazy adenylowej, który katalizuje konwersję adenozyno-trójfosforanu (ATP) do cyklicznego adenozyno-3′,5′-monofosforanu (cyklicznego AMP). Zwiększone stężenie cyklicznego AMP powoduje rozluźnienie mięśni gładkich oskrzeli i hamowanie uwalniania mediatorów wczesnej fazy reakcji alergicznej z komórek, zwłaszcza z komórek tucznych.

 

Niektóre decyzje i informacje porejestracyjne Komisji Europejskiej:

■ decyzja z 12 III 2014 dotycząca zniesienia zawieszenia pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego stosowanego u ludzi Vibativ (Clinigen Healthcare), zarejestrowanego 2 IX 2011, zawieszonego 25 V 2012 – substancja czynna: telavancin, klasa J01XA;

■ informacja z 18 III 2014 o wygaśnięciu z dniem 10 III 2014 (sunset clause: produkt nie został wprowadzony na rynek w ciągu 3 lat od rejestracji) pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego stosowanego u ludzi Leflunomide Teva, zarejestrowanego 10 III 2011 – substancja czynna: leflunomide, klasa L04AA;

■ decyzja z 16 V 2014 dotycząca wycofania, na wniosek posiadacza z 21 III 2014, pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego stosowanego u ludzi Preotact (NPS Pharma Holdings), zarejestrowanego 24 IV 2006 – substancja czynna: parathyroid hormone, klasa H05AA;

Opracowanie: dr n. farm. Jarosław Filipek

Kierownik Działu Informacji o Produktach

Administrator Farmaceutycznej Bazy Danych

IMS Health

2014-06-11

Krajowa Baza Produktów Ochrony Zdrowia (KBPOZ)

 

Źródła:

– klasyfikacja ATC i nomenklatura nazw substancji czynnych na podstawie opracowania WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (“Guidelines for ATC Classification and DDD assignment 2014”, Oslo 2013; “ATC Index with DDDs 2014”, Oslo 2013), ze zmianami i uzupełnieniami mającymi zastosowanie od stycznia 2014 – tłumaczenie własne;

– informacje rejestracyjne: “Community register of medicinal products for human use”; “Community list of not active medicinal products for human use”;

– informacje o wprowadzeniu produktu na rynek w Polsce: dane IMS Health;

– opisy wskazań i mechanizmów działania: Charakterystyki Produktów Leczniczych;

– pozostałe opinie i komentarze: autorskie.