01.2016 – UE – nowe rejestracje.

W styczniu 2016 r. Komisja Europejska w ramach procedury centralnej wydała 9 decyzji o dopuszczeniu do obrotu nowych produktów leczniczych przeznaczonych do stosowania u ludzi. Dotyczą one 2 nowych substancji czynnych (brywaracetam i wyciąg z kory brzozy) i 7 substancji czynnych już stosowanych w lecznictwie. Produkty omówiono w ramach klasy ATC według WHO oraz substancji czynnej preparatu z uwzględnieniem wskazań i mechanizmu działania według Charakterystyki Produktu Leczniczego, pomijając inne szczegóły, które można znaleźć w witrynie internetowej Europejskiej Agencji Produktów Leczniczych (http://www.ema.europa.eu).

B – Krew i układ krwiotwórczy

B01/B01A – Preparaty przeciwzakrzepowe; B01AC – Inhibitory agregacji płytek krwi (z wyłączeniem heparyny)

Eptifibatide: Eptifibatide Accord (Eccord Healthcare) to 3. zarejestrowana marka eptyfibatydu. Do sprzedaży wprowadzono lek oryginalny Integrilin (GlaxoSmithKline). Nie pojawił się jeszcze na rynku Eptifibatide Strides (Strides Arcolab).

Produkt Eptifibatide Accord jest przeznaczony do stosowania z kwasem acetylosalicylowym i niefrakcjonowaną heparyną. Eptifibatide Accord wskazany jest w zapobieganiu wystąpienia wczesnego zawału mięśnia sercowego u dorosłych z niestabilną dławicą piersiową lub zawałem mięśnia sercowego bez załamka Q, z ostatnim epizodem bólu w klatce piersiowej, występującym w ciągu 24 godzin i zmianami w obrazie elektrokardiograficznym (EKG) i (lub) zwiększeniem aktywności enzymów wskaźnikowych zawału mięśnia sercowego. Leczenie produktem Eptifibatide Accord jest prawdopodobnie najbardziej korzystne u pacjentów z dużym ryzykiem wystąpienia zawału mięśnia sercowego w ciągu 3-4 dni po wystąpieniu ostrych objawów dławicy piersiowej, w tym np. u pacjentów, którzy prawdopodobnie zostaną poddani wczesnej przezskórnej angioplastyce wieńcowej (ang. Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty – PTCA).

Eptyfibatyd, syntetyczny, cykliczny heptapeptyd zawierający 6 aminokwasów, w tym jeden amid cysteiny i jedną resztę merkaptopropionylową (deamino-cysteinylową) jest inhibitorem agregacji płytek, należącym do klasy RGD (arginina-glicyna-asparaginian)-mimetyków. Eptyfibatyd odwracalnie hamuje agregację płytek krwi, zapobiegając łączeniu się fibrynogenu, czynnika von Willebranda i innych cząsteczek adhezyjnych do receptorów glikoproteinowych (GP) IIb/IIIa.

D – Leki stosowane w dermatologii

D03 – Preparaty do leczenia ran i owrzodzeń; D03A – Preparaty zabliźniające; D03AX – Inne preparaty zabliźniające

Betulae cortex extractum: Episalvan (Birken) w postaci jałowego żelu jednodawkowego zawierającego wyciąg z kory brzozy jest wskazany do leczenia ran powstałych na skutek oparzeń drugiego stopnia u dorosłych. Substancja czynna (wyciąg z korzy brzozy zawiera 72-88% betuliny) przyspiesza reepitalizację zadrapania w teście in vitro, przy użyciu ludzkich pierwotnych keratynocytów w dawce 1 μg/ml oraz modelu ex vivo gojenia rany u świni w dawce 10 µg/ml. Precyzyjny mechanizm działania substancji czynnej w gojeniu ran u ludzi nie jest znany. Komitet ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi Europejskiej Agencji Leków uznał „wyciąg z kory brzozy” za nową substancję czynną.

L – Leki przeciwnowotworowe i wpływające na układ odpornościowy

L01 – Leki przeciwnowotworowe; L01B – Antymetabolity; L01BA – Analogi kwasu foliowego

Pemetrexed: Pemetrexed Accord (Accord Healthcare) i Armisarte (Actavis; lek zarejestrowany początkowo pod nazwą Pemetrexed Actavis) to odpowiednio 8. i 9. zarejestrowana marka pemetreksedu, przy czym Armisarte to pierwszy preparat nie w postaci proszku, lecz koncentratu do sporządzenia roztworu do wlewów dożylnych. Do sprzedaży wprowadzono preparat Alimta (Eli Lilly). Nie pojawiły się jeszcze na rynku: Ciambra (Menarini), Pemetreksed Adamed, Pemetrexed Hospira, Pemetrexed Lilly (Eli Lilly), Pemetrexed medac, Pemetrexed Sandoz.

Leki są wskazane do stosowania w leczeniu nieoperacyjnego złośliwego międzybłoniaka opłucnej oraz niedrobnokomórkowego raka płuca.

Pemetreksed to lek przeciwnowotworowy będący antagonistą kwasu foliowego, zaburzający podstawowe procesy metaboliczne wykorzystujące foliany niezbędne dla podziału komórek. W badaniach in vitro wykazano, że wielokierunkowe działanie pemetreksedu polega na hamowaniu syntazy tymidylowej (TS), reduktazy dihydrofolanowej (DHFR) i formylotransferazy rybonukleotydu glicynamidowego (GARFT), czyli podstawowych enzymów wykorzystujących foliany, uczestniczących w biosyntezie de novo nukleotydów tymidynowych i purynowych. Transport pemetreksedu do wnętrza komórek odbywa się z udziałem systemu nośnika zredukowanych folianów i białka błonowego wiążącego foliany. W komórce pemetreksed jest szybko i wydajnie przekształcany w poliglutaminiany przez enzym syntetazę folylpoliglutaminianową. Poliglutaminiany pozostają we wnętrzu komórki i wykazują jeszcze silniejsze działanie hamujące TS i GARFT. Proces poliglutaminizacji, którego intensywność zależy od czasu i stężenia, zachodzi w komórkach nowotworowych oraz w mniejszym stopniu w prawidłowych tkankach organizmu. Metabolity powstające w wyniku poliglutaminizacji charakteryzują się przedłużonym okresem półtrwania wewnątrz komórki, co warunkuje dłuższe działanie leku w komórkach nowotworów złośliwych.

L01X/L01XX – Inne leki przeciwnowotworowe

Asparaginase: Spectrila (medac) to 3. zarejestrowana marka asparaginazy. Do sprzedaży wprowadzono preparaty Asparaginase medac i Erwinase (EUSA Pharma) zawierające enzym pochodzący z Erwinia chrysanthemi, stąd nazywany także kryzantaspazą. Skreślono z Rejestru: Kidrolase (Bellon; lek był obecny na rynku).

Spectrila zawiera asparaginazę wytwarzaną metodą rekombinacji DNA w komórkach Escherichia coli. Lek wskazany jest jako element skojarzonego leczenia ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL, ang. acute lymphoblastic leukemia) u dzieci i młodzieży od urodzenia do 18 lat oraz u dorosłych.

Asparaginaza powoduje hydrolizę asparaginy do kwasu asparaginowego i amoniaku. W przeciwieństwie do prawidłowych komórek, komórki nowotworu limfoblastycznego mają bardzo ograniczoną zdolność syntezy asparaginy, ze względu na istotnie obniżoną ekspresję genu syntetazy asparaginy. Z tego względu wymagają one asparaginy pozyskiwanej na drodze dyfuzji spoza komórki. W rezultacie niedoboru asparaginy w osoczu, spowodowanego przez asparaginazę, synteza białek w komórkach nowotworu limfoblastycznego jest zaburzona, w przeciwieństwie do większości komórek prawidłowych. Asparaginaza może wykazywać działanie toksyczne w stosunku do prawidłowych komórek, które ulegają gwałtownym podziałom i w pewnym stopniu są zależne od podaży asparaginy egzogennej. W następstwie różnicy stężeń asparaginy między przestrzenią zewnątrz- i wewnątrzkomórkową, stężenie asparaginy w przestrzeni zewnątrzkomórkowej, np. w płynie mózgowo-rdzeniowym, również się zmniejsza.

Pegaspargase: Oncaspar (Baxalta Innovations) to centralna rejestracja leku już zarejestrowanego w Polsce pod tą samą nazwą przez firmę Sigma-Tau (wcześniej: medac). Substancja czynna to kowalencyjny koniugat L-asparaginazy pochodzącej z Escherichia coli z glikolem monometoksypropylenowym. Oncaspar wskazany jest jako element skojarzonego leczenia ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL, ang. acute lymphoblastic leukemia) u dzieci i młodzieży od urodzenia do 18 lat oraz u dorosłych.

Mechanizm działania L-asparaginazy to enzymatyczne rozszczepienie aminokwasu L-asparaginy na kwas asparaginowy i amoniak. Wyczerpanie L-asparaginy w surowicy krwi powoduje zahamowanie syntezy białka, syntezy DNA i syntezy RNA, zwłaszcza w komórkach blastycznych białaczki, które nie są w stanie syntetyzować L-asparaginy i dlatego ulegają apoptozie. Z drugiej strony komórki prawidłowe są w stanie syntetyzować L-asparaginę i są w mniejszym stopniu narażone na jej szybkie wyczerpanie podczas leczenia enzymem L-asparaginazą. PEGylacja nie powoduje zmiany właściwości enzymatycznych L-asparaginazy, ale wpływa na właściwości farmakokinetyczne i immunogenność enzymu.

L04/L04A – Leki hamujące układ odpornościowy; L04AB – Inhibitory czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF-α)

Etanercept: Benepali (Samsung Bioepis) to 2. zarejestrowana marka etanerceptu. Benepali jest produktem leczniczym biopodobnym. Do sprzedaży wprowadzono lek oryginalny Enbrel (Pfizer).

Benepali w połączeniu z metotreksatem jest wskazany w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych, o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego, w przypadkach, gdy stosowanie przeciwreumatycznych leków modyfikujących przebieg choroby, w tym metotreksatu (o ile nie jest przeciwwskazany), jest niewystarczające. Benepali może być stosowany w monoterapii w przypadku nietolerancji metotreksatu lub gdy dalsze leczenie metotreksatem jest nieodpowiednie. Lek jest również wskazany w leczeniu ciężkiego, czynnego i postępującego reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych, nieleczonych wcześniej metotreksatem. Benepali stosowany pojedynczo lub w połączeniu z metotreksatem powodował, wykazane w badaniu rentgenowskim, spowolnienie postępu związanego z uszkodzeniem struktury stawów oraz poprawę sprawności fizycznej.

Benepali jest także wskazany w leczeniu czynnego i postępującego łuszczycowego zapalenia stawów u dorosłych w przypadkach, gdy wcześniejsze stosowanie leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby, było niewystarczające. Wykazano, że etanercept powodował poprawę sprawności fizycznej u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów oraz spowolnienie postępu uszkodzenia stawów obwodowych, potwierdzone w badaniu rentgenowskim u pacjentów z wielostawowym symetrycznym podtypem choroby.

Ponadto Benepali jest wskazany do stosowania w osiowej spondyloartropatii, w leczeniu dorosłych:

• z ciężkim, czynnym zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa w przypadkach niewystarczającej odpowiedzi na terapię konwencjonalną;
• z ciężką postacią osiowej spondyloartropatii bez zmian radiologicznych z obiektywnymi objawami przedmiotowymi zapalenia, w tym zwiększonym stężeniem białka C-reaktywnego (ang. C-reactive protein, CRP) i (lub) zmianami w badaniu rezonansu magnetycznego (MR), którzy wykazali niewystarczającą odpowiedź na niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ);
• z łuszczycą zwykłą (plackowatą) o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego, którzy nie odpowiedzieli na leczenie lub mają przeciwwskazania do leczenia, lub wykazują brak tolerancji na inne formy terapii układowej włączając cyklosporynę, metotreksat lub naświetlenie ultrafioletem A z wykorzystaniem psoralenów (ang. PUVA – Psoralen and Ultraviolet-A light).

Etanercept jest białkiem fuzyjnym receptora p75 Fc ludzkiego czynnika martwicy nowotworów, wytwarzanym metodą rekombinacji DNA z wykorzystaniem systemu ekspresji genu ssaków w komórkach jajnika chomika chińskiego (ang. CHO – Chinese hamster ovary). Etanercept jest dimerem chimerycznego białka wyprodukowanego metodą inżynierii genetycznej poprzez połączenie zewnątrzkomórkowego ligandu wiążącego domenę receptora-2 ludzkiego czynnika martwicy nowotworów (ang. TNFR2/p75 – Tumour Necrosis Factor Receptor) z domeną Fc ludzkiej IgG1. Domena Fc zawiera region zawiasowy oraz regiony CH2 i CH3 ludzkiej IgG1, ale jest pozbawiona regionu CH1 obecnego w IgG1. Cząsteczka etanerceptu zawiera 934 aminokwasy, a jej masa cząsteczkowa wynosi około 150 kilodaltonów.

Czynnik martwicy nowotworów (ang. Tumor Necrosis Factor – TNF) jest główną cytokiną biorącą udział w procesie zapalnym toczącym się w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów. U pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów stwierdzono również podwyższone stężenie TNF w błonie maziówkowej i blaszkach łuszczycowych, a u pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa w surowicy i tkance maziówkowej. W łuszczycy zwykłej (plackowatej) naciek komórek zapalnych, włączając komórki T, prowadzi do wzrostu poziomu TNF w tkankach dotkniętych łuszczycą w porównaniu z poziomem w niedotkniętej chorobą skórze. Etanercept kompetycyjnie hamuje wiązanie TNF z powierzchniowymi receptorami komórkowymi, zmniejszając w ten sposób aktywność biologiczną TNF. TNF i limfotoksyna są cytokinami o działaniu prozapalnym, które wiążą się z dwoma różnymi, o masie cząsteczkowej 55-kilodaltonów (p55) i 75- kilodaltonów (p75), powierzchniowymi receptorami komórkowymi czynnika martwicy nowotworów (TNFRs). Oba rodzaje receptorów TNFRs występują naturalnie w postaci przezbłonowej i rozpuszczalnej. Uważa się, że rozpuszczalne formy receptora TNFRs regulują aktywność biologiczną TNF. TNF i limfotoksyna występują głównie w postaci homotrimerów, których aktywność biologiczna zależy od krzyżowego wiązania z powierzchniowymi receptorami komórkowymi TNFRs. Rozpuszczalne receptory w formie dimerycznej, takie jak etanercept, wykazują większe powinowactwo do TNF niż receptory monomeryczne i przez to są znacznie silniejszymi, kompetycyjnymi inhibitorami wiązania TNF z jego receptorami komórkowymi. Ponadto, zastosowanie fragmentu Fc immunoglobuliny, jako elementu wiążącego w budowie dimerycznego receptora powoduje, że tak otrzymany receptor dimeryczny ma dłuższy okres półtrwania w surowicy. Większość patologicznych zmian stawowych występujących w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów, zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa i patologii skóry w łuszczycy zwykłej (plackowatej) przebiega z udziałem cząsteczek prozapalnych, połączonych w sieć kontrolowaną przez TNF. Mechanizm działania etanerceptu polega na kompetycyjnym hamowaniu łączenia się TNF z jego powierzchniowymi receptorami komórkowymi TNFR i zapobieganiu w ten sposób zależnej od TNF odpowiedzi komórkowej, co w rezultacie sprawia, że TNF staje się biologicznie nieaktywny. Etanercept może także modulować odpowiedzi biologiczne kontrolowane przez inne cząsteczki (np. cytokiny, cząsteczki adhezyjne lub proteinazy), które są indukowane lub regulowane przez TNF.

J – Leki przeciwzakaźne działające ogólnie

J05 – Leki przeciwwirusowe działające ogólnie; J05A – Bezpośrednio działające leki przeciwwirusowe; J05AR – Leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu zakażeń HIV, połączenia; J05AR10 – Lopinawir i ritonawir

Lopinavir+ritonavir: Lopinavir/Ritonavir Mylan to 3. zarejestrowany lek o tym składzie. Na rynek wprowadzono Kaletra (AbbVie). Nie pojawił się jeszcze w sprzedaży Lopinavir + Ritonavir Sandoz.

Lopinawir z rytonawirem w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi jest wskazany w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV-1) u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku powyżej 2 lat. Wybór lopinawiru z rytonawirem do leczenia pacjentów zakażonych HIV-1, leczonych uprzednio inhibitorami proteazy, powinien opierać się na indywidualnych badaniach oporności wirusa oraz analizie prowadzonego w przeszłości leczenia.

Lopinawir warunkuje działanie przeciwwirusowe lopinawiru i rytonawiru. Lopinawir jest inhibitorem proteaz HIV-1 i HIV-2. Hamowanie proteazy HIV zapobiega rozszczepieniu kompleksu poliproteinowego gag-pol, wskutek czego dochodzi do powstawania niedojrzałych cząsteczek wirusa, niezdolnych do zakażania. Rytonawir nasila właściwości farmakokinetyczne lopinawiru.

N – Układ nerwowy

N03/N03A – Leki przeciwpadaczkowe; N03AX – Inne leki przeciwpadaczkowe

Brivaracetam: Briviact (UCB Pharma) jest wskazany w terapii wspomagającej w leczeniu napadów częściowych i częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych i młodzieży w wieku od 16 lat z padaczką.

Brywaracetam charakteryzuje się wysokim i wybiórczym powinowactwem do białka pęcherzyków synaptycznych 2A (SV2A), glikoproteiny przezbłonowej występującej presynaptycznie w neuronach i komórkach endokrynowych. Chociaż dokładna rola tego białka pozostaje niewyjaśniona, wykazano, że moduluje ono egzocytozę neuroprzekaźników. Uważa się, że wiązanie z białkiem SV2A stanowi główny mechanizm przeciwdrgawkowego działania brywaracetamu.

Opracowanie: dr n. farm. Jarosław Filipek

Kierownik Działu Informacji o Produktach

Administrator Farmaceutycznej Bazy Danych

IMS Health

2016-02-23

Krajowa Baza Produktów Ochrony Zdrowia (KBPOZ)

Źródła:

– klasyfikacja ATC i nomenklatura nazw substancji czynnych na podstawie opracowania WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (“Guidelines for ATC Classification and DDD assignment 2016”, Oslo 2015; “ATC Index with DDDs 2016”, Oslo 2015), ze zmianami i uzupełnieniami mającymi zastosowanie od stycznia 2016 – tłumaczenie własne;

– informacje rejestracyjne: “Community register of medicinal products for human use”; “Community list of not active medicinal products for human use”;

– informacje o wprowadzeniu produktu na rynek w Polsce: dane IMS Health;

– opisy wskazań i mechanizmów działania: Charakterystyki Produktów Leczniczych;

– pozostałe opinie i komentarze: autorskie.